ATRA e SDK002 em Combinação com Quimioterapia e Inibidor Anti-PD-1 em Pacientes com Adenocarcinoma Ductal Pancreático Avançado. (ATARI-PDAC)

Critérios de Inclusão

• Os participantes devem ter adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) irressecável/metastático não tratado previamente, sem planos para cirurgia curativa; é permitida terapia neoadjuvante prévia baseada em 5-FU, mas a terapia neoadjuvante baseada em gemcitabina deve ter sido concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição, sem progressão documentada durante o tratamento com gemcitabina. A irressecabilidade do PDAC é determinada com base na avaliação cirúrgica que considera que a ressecção curativa não é previsível ou adequada.
• Os participantes devem ter tecido arquivado adequado (do tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação deste tecido. Para potenciais participantes que não tenham tecido residual adequado ou uma biópsia que apenas suspeite de adenocarcinoma, é necessária aprovação do patrocinador antes da inscrição.
• Os participantes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os participantes devem ter um estado de desempenho ECOG de 0 a 2.
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida de 3 meses ou mais.
• Requisitos laboratoriais (devem ser realizados dentro de 7 dias antes da inscrição):
• Neutrófilos absolutos: ≥ 1,5 × 10⁹/L (sem suporte com fator estimulador de colónias de granulócitos nas 2 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo)
• Hemoglobina: ≥ 90 × 10⁹/L
• Plaquetas: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirrubina: < 1,5 × LSN (Nota: Podem ser feitas exceções se diagnóstico confirmado de síndrome de Gilbert (< 3 × LSN); ≤ 5,0 × LSN se o participante tiver metástases hepáticas ou obstrução biliar parcial após colocação de stent ou drenagem e considerado estável)
• AST e ALT: < 2,5 × LSN; ≤ 5,0 × LSN se o participante tiver metástases hepáticas ou obstrução biliar parcial após colocação de stent ou drenagem e considerado estável
• Fosfatase alcalina: < 2,5 × LSN; ≤ 5,0 × LSN se o participante tiver metástases hepáticas ou obstrução biliar parcial após colocação de stent ou drenagem e considerado estável
• Creatinina sérica e depuração de creatinina: ≥ 45 mL/min; (Nota: A depuração de creatinina deve ser medida diretamente por amostragem de urina de 24 horas ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault abaixo:

Mulheres: TFG = 1,04 × [140-idade] × peso em kg / creatinina sérica em μmol/L

Homens: TFG = 1,23 × [140-idade] × peso em kg / creatinina sérica em μmol/L)

• Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais e não ter distúrbios gastrointestinais conhecidos que possam interferir na absorção (como má absorção).
• Os pacientes não devem ter recebido terapia sistémica prévia no contexto de primeira linha para doença irressecável/metastática.
• Quimioterapia prévia: quimioterapia prévia no contexto adjuvante/neoadjuvante é permitida, desde que > 6 meses desde a última quimioterapia no momento da inscrição para terapias baseadas em gemcitabina, sem restrições de tempo para terapias baseadas em 5-FU; os pacientes devem ter recuperado (para grau 1 ou melhor) de toda toxicidade reversível relacionada à quimioterapia ou terapia sistémica prévia.
• Radiação: Radiação externa prévia é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Exceções incluem radioterapia de baixa dose, não mielossupressiva, em locais fora da doença primária, como radiação paliativa para metástases ósseas. Radioterapia concomitante não é permitida.
• Cirurgia: Cirurgia prévia é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias (3 semanas) entre qualquer cirurgia maior e a data de inscrição, e que tenha ocorrido cicatrização da ferida. Colocação de stent, colecistostomia percutânea e endoscopias são permitidas.
• Radiologia Intervencionista: Radioembolização prévia é permitida até 4 semanas antes da inscrição. Controle da dor intervencionista, como bloqueio do eixo celíaco, permitido antes do tratamento.
• O consentimento do participante deve ser obtido adequadamente, de acordo com os requisitos regulamentares e locais aplicáveis. Cada participante deve assinar um formulário de consentimento antes do rastreio (se aplicável)/inscrição no ensaio para documentar sua vontade de participar.
• Os participantes devem estar acessíveis para tratamento e seguimento. Os participantes inscritos neste ensaio devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Os investigadores devem assegurar-se de que os participantes inscritos neste ensaio estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, eventos adversos e seguimento.
• Os participantes com potencial de engravidar (mulheres em idade fértil) devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz. Uma mulher é considerada com "potencial de engravidar" se teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores.
• Mulheres em idade fértil farão um teste de gravidez para determinar elegibilidade como parte da avaliação pré-estudo; isto pode incluir uma ecografia para excluir gravidez se for suspeito um falso-positivo. Por exemplo, quando a gonadotrofina coriónica humana beta (hCG) está elevada devido a uma possível fonte tumoral. Os participantes serão considerados elegíveis se uma ecografia for negativa para gravidez.

Os participantes do sexo masculino também devem abster-se de doar espermatozoides durante o estudo e durante 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

-As mulheres devem abster-se de amamentar durante o tratamento.

Critérios de Exclusão

• Participantes com qualquer condição médica que prejudique a administração de agentes orais, incluindo ressecção intestinal significativa, doença inflamatória intestinal ou vómitos não controlados.
• Participantes com história de outras neoplasias malignas, exceto cancro de pele não melanoma adequadamente tratado e cancro da próstata de baixo grau, cancro in-situ do colo do útero tratado curativamente, ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos.
• Os participantes não podem receber tratamento concomitante com outra terapia anticancro (exceto terapia dirigida ao osso, agonista/antagonista de GnRH, ou tamoxifeno adjuvante e inibidores da aromatase se já estiverem a tomar e estáveis) ou agentes experimentais durante a terapia do protocolo. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas com cancro (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Participantes com história de transplante de órgão alogénico.
• Participantes com distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidose, ou granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, etc.]) que tenham exigido tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
• As seguintes condições autoimunes são exceções a este critério: 1) participantes com vitiligo ou alopecia; 2) participantes com hipotiroidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis em terapia de reposição hormonal; 3) participantes com qualquer condição crónica da pele que não exija terapia sistémica; 4) participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta; 5) participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas apenas após consulta com o investigador principal.
• Uso atual ou prévio de medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco.
• As seguintes são exceções a este critério: 1) esteroides intranasais, inalados ou tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular); 2) corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente; 3) esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para TAC) ou uma dose oral única de esteroides são permitidos
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Participantes que tenham recebido fatores de crescimento dentro de 28 dias antes do início da dose de ATRA e SDK002.
• Profilaxia primária não permitida, mas profilaxia secundária é permitida.
• O participante tem infeção ativa e não controlada por VIH, ou hepatite B ou C.
• Participantes com carga viral indetetável são elegíveis.
• Participantes com doenças graves que não permitiriam que o participante fosse gerido de acordo com o protocolo.
• Doença intercorrente não controlada inclui, mas não se limita a: diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal, carcinomatose abdominal, infeção em curso ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar intersticial (DPI) ativa, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentassem substancialmente o risco de ocorrência de eventos adversos, ou comprometessem a capacidade do participante de dar consentimento informado por escrito.
• Participante considerado pelo investigador como de alto risco cardiovascular, especificamente incluindo, mas não se limitando a, colocação recente de stent coronário ou enfarte do miocárdio nos 6 meses antes do rastreio, ou QTc ≥ 490 ms para homens ou ≥ 470 ms para mulheres.
• Participantes com neuropatia sensorial pré-existente > grau 1.
• Participantes com história de metástases do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento, estejam clinicamente estáveis e não necessitem de corticosteroides.
• Participantes com ascite sintomática ou derrame pleural. Participantes que estão clinicamente estáveis após tratamento para estas condições (incluindo toracocentese ou paracentese terapêutica) são elegíveis.
• Os participantes não são elegíveis se tiverem uma hipersensibilidade conhecida ao(s) fármaco(s) do estudo ou aos seus componentes.
• Procedimento cirúrgico maior dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes que tenham recebido terapia imunomediada prévia, incluindo, mas não se limitando a, outros anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• O participante está a tomar quaisquer medicamentos citotóxicos anticancro adicionais, outra medicação concomitante proibida, incluindo suplementos de vitamina A, isotretinoína, e não está disposto a interromper o uso antes e durante o ensaio.
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
• O participante não está disposto ou não é capaz de cumprir os procedimentos do estudo, conforme avaliado pelo Investigador Principal.
• Está grávida, a amamentar, ou tem potencial reprodutivo e não está disposta a cumprir os requisitos contracetivos descritos no Anexo 5.