CAR-T terapie cílící na CD19 a BCMA u vysoce senzibilizovaných účastníků transplantace ledvin

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dospělí muži nebo ženy ve věku 18 až 65 let s terminálním selháním ledvin, kteří čekají na transplantaci ledviny a vyžadují desenzibilizaci, aby bylo možné provést bezpečnou transplantaci ledviny.

  2. Kohorta 1:

• Byl identifikován živý dárce, který splňuje kritéria pro darování ledviny podle národních a místních center specifických směrnic.
• Vysoce senzibilizovaní účastníci s požadavkem na pozitivní průtokovou cytometrickou crossmatch, vyplývající z alespoň jednoho DSA zjištěného pomocí Luminex SAB během nebo před screeningem.
• Pozitivní virtuální crossmatch pomocí Luminex SAB (MFI ≥ 2000), získaný do 30 dnů před screeningem a během screeningu.

Kohorta 2:

• PRA větší nebo rovno 80 %, což je v souladu s vysoce senzibilizovanými podle národních kritérií.

• Alespoň jedna anti-HLA protilátka, která je nepřijatelná pro transplantaci ledviny. 3. Vysoce rozlišené HLA typizace pro příjemce i dárce do 2 let od screeningu.

  4. Účastník je v současné době způsobilý pro transplantaci podle místních standardů, pokud se po dokončení léčby studijní intervencí stane štěp dostupným.

  5. Hemoglobin ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/μL. 7. Absolutní počet lymfocytů ≥ 2000/μL nebo počet CD3 T buněk ≥ 500/μL. 8. Počet krevních destiček ≥ 75000/μL. 9. Očkování musí být aktuální v souladu s národními a místními centrálními doporučeními pro transplantované účastníky.

  10. Pozitivní na EBV kapsid IgG. 11. Testování na latentní tuberkulózu musí být negativní do 3 měsíců před screeningem. Testování by mělo být provedeno buď pomocí purifikovaného proteinového derivátu, nebo testu uvolnění IFN-γ (tj. QuantiFERON-TB nebo T-SPOT.TB). Účastníci s pozitivním testem na latentní tuberkulózu musí dokončit vhodnou terapii pro LTBI.

Účastník je považován za způsobilého, pokud má negativní test na LTBI do 3 měsíců před screeningem, nebo pokud dokončil vhodnou terapii LTBI před transplantací. Léčba latentní tuberkulózy by měla následovat národní směrnice.

12. Účastníci musí být ochotni být hospitalizováni alespoň 2 týdny od doby infuze AZD0120 a musí bydlet do 2 hodin od nemocnice po další 2 týdny po propuštění z nemocnice.

13. Schopni poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v ICF a v tomto protokolu.

14. Užívání antikoncepce mužskými a ženskými účastníky by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

15. Nesterilizovaní mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s ženskou partnerkou s reprodukčním potenciálem (viz Příloha D pro podrobnosti):

(a) Musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce alespoň 3 roky po infuzi AZD0120.

(b) Pro účastníky, kteří dostávají LDC, ale ne AZD0120, doba antikoncepce trvá od zařazení do 6 měsíců po poslední dávce LDC.

(c) Musí se zdržet zplození dítěte nebo darování spermatu do 3 let po infuzi AZD0120.

(d) Ženská partnerka mužského účastníka musí používat jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce alespoň 3 roky po infuzi AZD0120.

16. Ženské účastnice (viz Příloha D pro podrobnosti):

1. FOCBP, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce alespoň 3 roky po infuzi AZD0120. Pro účastnice FOCBP, které dostávají LDC, ale ne AZD0120, doba antikoncepce trvá od zařazení do 12 měsíců po poslední dávce LDC. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem.
2. Všechny FOCBP musí mít negativní výsledek testu na těhotenství v séru 3 dny před zařazením do screeningu.

3. Musí se zdržet darování vajíček do 3 let po infuzi AZD0120.

   Kritéria pro vyloučení:

   • 1. Předchozí transplantace pevného orgánu (kromě ledviny) nebo kostní dřeně. 2. Glomerulopatie komplementu 3, membránoproliferativní glomerulonefritida zprostředkovaná imunitními komplexy nebo fokální a segmentální glomeruloskleróza jako příčina ESKD v původní ledvině.

     3. Těžké onemocnění periferních tepen je definováno přítomností bolesti v klidu a/nebo nehojících se kožních vředů.

     4. Anamnéza recidivujících UTI; 2 za 6 měsíců nebo 3 za jeden rok. 5. Aktivní invazivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce. Dále jakákoli infekce vyžadující hospitalizaci a IV antibiotika do 4 týdnů od screeningu nebo PO antibiotika do 2 týdnů.

     6. Anamnéza HIV bez ohledu na léčbu. 7. Důkaz aktivní infekce hepatitidou B na základě pozitivního HBsAg nebo pozitivní protilátky proti jádru (anti-HBc): účastníci s pozitivním anti-HBc, ale negativním HBsAg, mohou být zařazeni, pokud je výsledek testu HBV DNA negativní během screeningového období.

     8. Důkaz aktivní infekce hepatitidou C - pozitivní protilátka proti HCV: Účastníci s pozitivní protilátkou proti HCV a negativním testem HCV RNA během screeningového období a bez cirhózy mohou být zařazeni.

     9. Detekovatelná virová nálož pro CMV, EBV, BKV nebo SARS-CoV-2, stanovená pomocí PCR. 10. CMV serologie nekompatibilní s dárcem (např. příjemce s negativní CMV serologií by neměl dostat orgán od CMV pozitivního dárce).

     11. Anamnéza cirhózy nebo závažného onemocnění jater, včetně abnormálního jaterního profilu (AST, ALT nebo celkový bilirubin > 3 × ULN při screeningu, kromě účastníků, jejichž hyperbilirubinémie je připsána Gilbertovu syndromu).

     12. Anamnéza srpkovité anémie nebo systémové amyloidózy. 13. Jakékoli chronické onemocnění vyžadující nepřerušovanou antikoagulační nebo antiagregační terapii, s výjimkou klinicky stabilních a asymptomatických stavů (např. chronická fibrilace síní).

     14. Aktivní a závažné onemocnění vyžadující dlouhodobou imunosupresivní terapii, s výjimkou nízkých dávek glukokortikoidů (prednizon nebo ekvivalent prednizonu < 10 mg/den).

     15. Přijímání probíhající imunosupresivní léčby, včetně kortikosteroidů (kromě < 10 mg/d prednizonu nebo ekvivalentu prednizonu), IV imunoglobulinu, CYC, kyseliny mykofenolové nebo azathioprinu, od 90 dnů před screeningem.

     16. Užívání CNI do 14 dnů před screeningem. 17. Jakákoli terapie deplecí B buněk nebo monoklonálními protilátkami do 6 měsíců před zařazením.

     18. Kardiologické schválení pro transplantaci starší než 6 měsíců a/nebo kterákoli z následujících podmínek: NYHA třída III nebo IV srdeční selhání, nestabilní angina, LVEF < 40 %, anamnéza nedávného (do 6 měsíců od screeningu) infarktu myokardu nebo přítomnost implantabilního kardioverteru/defibrilátoru a/nebo biventrikulární stimulace.

     19. Středně těžká až těžká plicní funkční abnormalita, definovaná jako saturace kyslíkem v klidu < 92 % na pokojovém vzduchu nebo FEV1, celková kapacita plic nebo DLCO (po korekci na hemoglobin) < 50 % predikovaných hodnot do 6 měsíců od screeningu.

     20. Známé život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na AZD0120 nebo jeho pomocné látky, včetně DMSO.

     21. Těhotenství, kojení nebo plánování otěhotnění během zařazení do této studie nebo do 3 let po přijetí studijní intervence.

     22. Plány na zplození dítěte během zařazení do této studie nebo do 3 let po přijetí studijní intervence.