Терапия CAR-T, нацеленная на CD19 и BCMA, у высокосенсибилизированных участников трансплантации почки

Критерии включения:

• 1. Взрослые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 65 лет с терминальной стадией заболевания почек, ожидающие трансплантации почки и требующие десенсибилизации для обеспечения безопасной трансплантации почки.

  2. Когорта 1:

• Идентифицирован живой донор, соответствующий критериям донорства почки согласно национальным и локальным центральным рекомендациям
• Высокосенсибилизированные участники с требованием положительного перекрестного теста по проточной цитометрии, обусловленного по меньшей мере одним DSA, выявленным с помощью Luminex SAB во время или до скрининга
• Положительный виртуальный перекрестный тест, проведенный с использованием Luminex SAB (MFI ≥ 2000), полученный в течение 30 дней до скрининга и во время скрининга

Когорта 2:

• PRA больше или равен 80%, что соответствует высокосенсибилизированному состоянию согласно национальным критериям

• По меньшей мере одно анти-HLA-антитело, неприемлемое для трансплантации почки 3. Высокоразрешающее типирование HLA как для реципиента, так и для донора в течение 2 лет до скрининга.

  4. Участник в настоящее время соответствует критериям для трансплантации согласно локальным стандартам, если трансплантат станет доступен после завершения лечения исследуемым вмешательством.

  5. Гемоглобин ≥ 8 г/дл. 6. АНК ≥ 800/мкл. 7. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 2000/мкл или количество CD3 T-клеток ≥ 500/мкл. 8. Количество тромбоцитов ≥ 75000/мкл. 9. Вакцинация должна быть актуальной в соответствии с национальными и локальными центральными рекомендациями для участников трансплантации.

  10. Положительный результат на IgG к капсиду EBV. 11. Тестирование на латентную туберкулезную инфекцию должно быть отрицательным в течение 3 месяцев до скрининга. Тестирование должно проводиться либо с использованием очищенного белкового деривата, либо с помощью анализа высвобождения IFN-γ (например, QuantiFERON-TB или T-SPOT.TB). Участники с положительным тестом на латентную туберкулезную инфекцию должны завершить соответствующую терапию для ЛТБИ.

Участник считается подходящим, если у него/нее отрицательный тест на ЛТБИ в течение 3 месяцев до скрининга, или если он/она завершил(а) соответствующую терапию ЛТБИ до трансплантации. Лечение латентной туберкулезной инфекции должно следовать национальным рекомендациям.

12. Участники должны быть готовы к госпитализации на срок не менее 2 недель с момента инфузии AZD0120 и должны проживать в пределах 2 часов от больницы в течение дополнительных 2 недель после выписки из больницы.

13. Способность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в ИС и в данном протоколе.

14. Использование контрацептивов мужчинами и женщинами-участниками должно соответствовать локальным нормативным актам относительно методов контрацепции для участников клинических исследований.

15. Мужчины-участники, не подвергшиеся стерилизации, ведущие половую жизнь с женщиной-партнером детородного потенциала (подробности см. в Приложении D):

(a) Должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контрацепции в течение как минимум 3 лет после инфузии AZD0120.

(b) Для участников, получающих LDC, но не AZD0120, срок контрацепции длится от включения в исследование до 6 месяцев после последней дозы LDC.

(c) Должны воздерживаться от отцовства или донорства спермы в течение 3 лет после инфузии AZD0120.

(d) Женщина-партнер мужчины-участника должна использовать один высокоэффективный метод контрацепции в течение как минимум 3 лет после инфузии AZD0120.

16. Женщины-участницы (подробности см. в Приложении D):

1. Женщины детородного потенциала, ведущие половую жизнь с мужчиной-партнером, не подвергшимся стерилизации, должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контрацепции в течение как минимум 3 лет после инфузии AZD0120. Для женщин детородного потенциала, получающих LDC, но не AZD0120, срок контрацепции длится от включения в исследование до 12 месяцев после последней дозы LDC. Прекращение контрацепции после этого момента должно обсуждаться с ответственным врачом.
2. Все женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови за 3 дня до включения в исследование на этапе скрининга.

3. Должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 3 лет после инфузии AZD0120.

   Критерии исключения:

   • 1. Предыдущая трансплантация твердого органа (кроме почки) или костного мозга. 2. Гломерулопатия комплемента 3, иммунокомплексный мембранопролиферативный гломерулонефрит или фокальный и сегментарный гломерулосклероз как причина ТХПН в нативной почке.

     3. Тяжелое заболевание периферических артерий, определяемое наличием боли в покое и/или незаживающих кожных язв.

     4. Анамнез рецидивирующих ИМП; 2 в течение 6 месяцев или 3 в течение одного года. 5. Активная инвазивная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция. Кроме того, любая инфекция, потребовавшая госпитализации и внутривенного введения антибиотиков в течение 4 недель до скрининга или перорального приема антибиотиков в течение 2 недель.

     6. Анамнез ВИЧ независимо от лечения. 7. Признаки активной инфекции гепатита В на основании положительного HBsAg или положительного антитела к ядру (anti-HBc): участники с положительным anti-HBc, но отрицательным HBsAg могут быть включены, если результат теста на ДНК HBV отрицателен в течение периода скрининга.

     8. Признаки активной инфекции гепатита С - положительное антитело к HCV: Участники с положительным антителом к HCV и отрицательным тестом на РНК HCV в течение периода скрининга и отсутствием цирроза могут быть включены.

     9. Обнаруживаемая вирусная нагрузка для CMV, EBV, BKV или SARS-CoV-2, определяемая методом ПЦР. 10. Несовместимая серология CMV с донором (например, реципиент с отрицательной серологией CMV не должен получать орган от донора с положительной серологией CMV).

     11. Анамнез цирроза или тяжелого заболевания печени, включая аномальный профиль печени (АСТ, АЛТ или общий билирубин > 3 × ВГН на скрининге, за исключением участников, чья гипербилирубинемия объясняется синдромом Жильбера).

     12. Анамнез серповидно-клеточной болезни или системного амилоидоза. 13. Любое хроническое заболевание, требующее непрерывной антикоагулянтной или антиагрегантной терапии, за исключением клинически стабильных и бессимптомных состояний (например, хронической фибрилляции предсердий).

     14. Активное и тяжелое заболевание, требующее длительной иммуносупрессивной терапии, за исключением низких доз глюкокортикоидов (преднизолон или эквивалент преднизолона < 10 мг/день).

     15. Получение текущей иммуносупрессивной терапии, включая кортикостероиды (за исключением < 10 мг/день преднизолона или эквивалента преднизолона), внутривенный иммуноглобулин, CYC, микофеноловую кислоту или азатиоприн, в течение 90 дней до скрининга.

     16. Использование CNI в течение 14 дней до скрининга. 17. Любая терапия, истощающая В-клетки, или терапия моноклональными антителами в течение 6 месяцев до включения в исследование.

     18. Кардиологическое разрешение на трансплантацию старше 6 месяцев и/или любое из следующих состояний: сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, нестабильная стенокардия, ФВЛЖ < 40%, анамнез недавнего (в течение 6 месяцев до скрининга) инфаркта миокарда или наличие имплантируемого кардиовертера/дефибриллятора и/или бивентрикулярной стимуляции.

     19. Умеренное-тяжелое нарушение функции легких, определяемое как сатурация кислорода в покое < 92% на комнатном воздухе или ОФВ1, общая емкость легких, или DLCO (после коррекции на гемоглобин) < 50% от прогнозируемых значений в течение 6 месяцев до скрининга.

     20. Известные опасные для жизни аллергии, гиперчувствительность или непереносимость AZD0120 или его вспомогательных веществ, включая DMSO.

     21. Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время участия в данном исследовании или в течение 3 лет после получения исследуемого вмешательства.

     22. Планы стать отцом во время участия в данном исследовании или в течение 3 лет после получения исследуемого вмешательства.