CAR-T-Therapie gegen CD19 und BCMA bei hochsensibilisierten Nierentransplantationspatienten

Einschlusskriterien:

• 1. Erwachsene Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 65 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz, die auf eine Nierentransplantation warten und eine Desensibilisierung benötigen, um eine sichere Nierentransplantation zu ermöglichen.

  2. Kohorte 1:

• Ein lebender Spender, der die Kriterien für eine Nierenspende gemäß nationalen und lokalen zentrenspezifischen Richtlinien erfüllt, wurde identifiziert.
• Hoch sensibilisierte Teilnehmer mit der Anforderung eines positiven Durchflusszytometrie-Kreuztests, der durch mindestens einen DSA verursacht wird, der während oder vor dem Screening mit Luminex SAB nachgewiesen wurde.
• Ein positiver virtueller Kreuztest, der mit Luminex SAB (MFI ≥ 2000) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening und während des Screenings durchgeführt wurde.

Kohorte 2:

• PRA größer oder gleich 80 %, was gemäß nationalen Kriterien mit hoher Sensibilisierung übereinstimmt.

• Mindestens ein anti-HLA-Antikörper, der für eine Nierentransplantation inakzeptabel ist. 3. Hochauflösende HLA-Typisierung sowohl für den Empfänger als auch für den Spender innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.

  4. Der Teilnehmer ist nach lokalen Standards derzeit für eine Transplantation geeignet, falls nach Abschluss der Behandlung mit der Studienintervention ein Transplantat verfügbar wird.

  5. Hämoglobin ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/μL. 7. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 2000/μL oder CD3-T-Zellzahl ≥ 500/μL. 8. Thrombozytenzahl ≥ 75000/μL. 9. Impfungen müssen gemäß den nationalen und lokalen Zentrenrichtlinien für Transplantatteilnehmer auf dem neuesten Stand sein.

  10. Positiv für EBV-Kapsid-IgG. 11. Der Test auf latente TB-Infektion muss innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening negativ sein. Der Test sollte entweder mit gereinigtem Proteinderivat oder einem IFN-γ-Freisetzungstest (z. B. QuantiFERON-TB oder T-SPOT.TB) durchgeführt werden. Teilnehmer mit einem positiven Test auf latente TB-Infektion müssen eine angemessene Therapie für LTBI abschließen.

Ein Teilnehmer gilt als geeignet, wenn er/sie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einen negativen Test auf LTBI hat oder wenn er/sie vor der Transplantation eine angemessene LTBI-Therapie abgeschlossen hat. Die Behandlung der latenten TB-Infektion sollte nationalen Richtlinien folgen.

12. Teilnehmer müssen bereit sein, mindestens 2 Wochen ab der Zeit der AZD0120-Infusion hospitalisiert zu werden und müssen innerhalb von 2 Stunden vom Krankenhaus entfernt für weitere 2 Wochen nach der Krankenhausentlassung wohnen.

13. In der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.

14. Die Verhütungsmittelverwendung durch männliche und weibliche Teilnehmer sollte mit lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für die Teilnahme an klinischen Studien übereinstimmen.

15. Nicht sterilisierte männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit einer weiblichen Partnerin mit Kinderwunschpotential sind (siehe Anhang D für Details):

(a) Müssen sich einverstanden erklären, mindestens 3 Jahre nach der AZD0120-Infusion eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden.

(b) Für Teilnehmer, die LDC, aber nicht AZD0120 erhalten, dauert die Verhütungszeit von der Einschreibung bis 6 Monate nach der letzten Dosis LDC.

(c) Müssen innerhalb von 3 Jahren nach der AZD0120-Infusion darauf verzichten, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.

(d) Die weibliche Partnerin eines männlichen Teilnehmers muss mindestens 3 Jahre nach der AZD0120-Infusion eine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden.

16. Weibliche Teilnehmer (siehe Anhang D für Details):

1. FOCBP, die sexuell aktiv mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sind, müssen sich einverstanden erklären, mindestens 3 Jahre nach der AZD0120-Infusion eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Für FOCBP-Teilnehmer, die LDC, aber nicht AZD0120 erhalten, dauert die Verhütungszeit von der Einschreibung bis 12 Monate nach der letzten Dosis LDC. Das Absetzen der Verhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden.
2. Alle FOCBP müssen 3 Tage vor der Einschreibung beim Screening ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

3. Müssen innerhalb von 3 Jahren nach der AZD0120-Infusion darauf verzichten, Eizellen zu spenden.

   Ausschlusskriterien:

   • 1. Frühere Transplantation eines festen Organs (außer Niere) oder Knochenmarktransplantation. 2. Komplement-3-Glomerulopathie, immun komplex-vermittelte membranoproliferative Glomerulonephritis oder fokale und segmentale Glomerulosklerose als Ursache der ESKD in der eigenen Niere.

     3. Schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit, definiert durch das Vorhandensein von Ruheschmerzen und/oder nicht heilenden Hautgeschwüren.

     4. Anamnese von rezidivierenden Harnwegsinfektionen; 2 in 6 Monaten oder 3 in einem Jahr. 5. Aktive invasive bakterielle, virale oder Pilzinfektion. Zusätzlich jede Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening eine Hospitalisierung und IV-Antibiotika oder innerhalb von 2 Wochen orale Antibiotika erforderte.

     6. Anamnese von HIV unabhängig von der Behandlung. 7. Nachweis einer aktiven Hepatitis-B-Infektion basierend auf positivem HBsAg oder positivem Kernantikörper (anti-HBc): Teilnehmer mit positivem anti-HBc, aber negativem HBsAg können eingeschlossen werden, wenn das HBV-DNA-Testergebnis während des Screening-Zeitraums negativ ist.

     8. Nachweis einer aktiven Hepatitis-C-Infektion – Positiver HCV-Antikörper: Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörper und negativem HCV-RNA-Test während des Screening-Zeitraums und ohne Zirrhose können eingeschlossen werden.

     9. Nachweisbare Viruslast für CMV, EBV, BKV oder SARS-CoV-2, bestimmt durch PCR. 10. CMV-Serologie inkompatibel mit Spender (z. B. sollte ein Empfänger mit negativer CMV-Serologie kein Organ von einem CMV-positiven Spender erhalten).

     11. Anamnese von Zirrhose oder schwerer Lebererkrankung, einschließlich abnormalem Leberprofil (AST, ALT oder Gesamtbilirubin > 3 × ULN beim Screening, außer für Teilnehmer, deren Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückgeführt wird).

     12. Anamnese von Sichelzellenanämie oder systemischer Amyloidose. 13. Jede chronische Erkrankung, die eine ununterbrochene Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung erfordert, außer klinisch stabilen und asymptomatischen Zuständen (z. B. chronisches Vorhofflimmern).

     14. Aktive und schwere Erkrankung, die eine langfristige immunsuppressive Therapie erfordert, außer niedrig dosierten Glukokortikoiden (Prednison oder Prednison-Äquivalent < 10 mg/Tag).

     15. Laufende immunsuppressive Behandlung, einschließlich Kortikosteroiden (außer < 10 mg/Tag Prednison oder Prednison-Äquivalent), IV-Immunglobulin, CYC, Mycophenolsäure oder Azathioprin, ab 90 Tagen vor dem Screening.

     16. CNI-Verwendung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening. 17. Jede B-Zell-depletierende oder monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.

     18. Kardiologische Freigabe für Transplantation > 6 Monate alt und/oder eine der folgenden Bedingungen: NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, instabile Angina, LVEF < 40 %, Anamnese von kürzlichem (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) Myokardinfarkt oder Vorhandensein von implantierbarem Kardioverter/Defibrillator und/oder biventrikulärer Stimulation.

     19. Mäßig-schwere Lungenfunktionsstörung, definiert als Ruhesauerstoffsättigung < 92 % bei Raumluft oder FEV1, Gesamtlungenkapazität oder DLCO (nach Korrektur für Hämoglobin) < 50 % der vorhergesagten Werte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.

     20. Bekannte lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber AZD0120 oder seinen Hilfsstoffen, einschließlich DMSO.

     21. Schwanger, stillend oder Planung einer Schwangerschaft während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Jahren nach Erhalt der Studienintervention.

     22. Planung, ein Kind zu zeugen während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Jahren nach Erhalt der Studienintervention.