CAR-T-hoito, joka kohdistuu CD19- ja BCMA-antigeeneihin herkistetyillä munuaisensiirrännäisillä

Ottamiskriteerit:

• 1. Aikuiset miehet tai naiset, 18–65-vuotiaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, jotka odottavat munuaisensiirtoa ja vaativat desensibilisaatiota turvallisen munuaisensiirron mahdollistamiseksi.

  2. Kohortti 1:

• On tunnistettu elävä luovuttaja, joka täyttää munuaisluovutuksen kriteerit kansallisten ja paikallisten keskuskohtaisten ohjeiden mukaisesti
• Erittäin sensitoituneet osallistujat, joilla vaaditaan positiivinen virtosytometria-ristsovitus, joka johtuu vähintään yhdestä DSA:sta, joka on havaittu käyttäen Luminex SAB:tä seulonnan aikana tai ennen sitä
• Positiivinen virtuaaliristsovitus, käyttäen Luminex SAB:tä (MFI ≥ 2000), joka on saatu 30 päivän kuluessa seulonnasta ja seulonnan aikana

Kohortti 2:

• PRA suurempi tai yhtä suuri kuin 80 %, mikä on yhteneväistä erittäin sensitoituneen kanssa kansallisten kriteerien perusteella

• Vähintään yksi anti-HLA-vasta-aine, joka on hyväksymätön munuaisensiirrolle 3. Korkearesoluutioinen HLA-tyypitys sekä vastaanottajalle että luovuttajalle 2 vuoden kuluessa seulonnasta.

  4. Osallistuja on tällä hetkellä kelvollinen siirrolle paikallisten standardien mukaan, jos siirre tulee saatavilla tutkimusvälineen hoidon päätyttyä.

  5. Hemoglobiini ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/µL. 7. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä ≥ 2000/µL tai CD3 T-solumäärä ≥ 500/µL. 8. Verihiutalemäärä ≥ 75000/µL. 9. Rokotukset on oltava ajan tasalla kansallisten ja paikallisten keskuskohtaisten ohjeiden mukaisesti siirto-osallistujille.

  10. Positiivinen EBV-kapsidi IgG:lle. 11. Latentti tuberkuloosi-infektion testaus on oltava negatiivinen 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa. Testauksen tulisi suorittaa joko puhdistetulla proteiinijohdannaisella tai IFN-γ-vapautusanalyysillä (eli QuantiFERON-TB tai T-SPOT.TB). Osallistujien, joilla on positiivinen testi latentille tuberkuloosi-infektiolle, on suoritettava asianmukainen hoito LTBI:lle.

Osallistujaa pidetään kelvollisena, jos hänellä on negatiivinen LTBI-testi 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai jos hän on suorittanut asianmukaisen LTBI-hoidon ennen siirtoa. Latentti tuberkuloosi-infektion hoito tulisi noudattaa kansallisia ohjeita.

12. Osallistujien on oltava valmiita sairaalahoitoon vähintään 2 viikkoa AZD0120-infuusion ajankohdasta ja heidän on asuttava sairaalasta 2 tunnin sisällä vielä 2 viikkoa sairaalasta kotiutumisen jälkeen.

13. Kykenevä antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää ICF:ssä ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

14. Miesten ja naisten osallistujien ehkäisyvälineiden käyttö tulisi olla yhteneväistä paikallisten säädösten kanssa koskien ehkäisymenetelmiä kliinisiin tutkimuksiin osallistuville.

15. Steriloimattomat miesosallistujat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia naispuolisen lastentekokyvyn omaavan kumppanin kanssa (katso lisätiedot liitteestä D):

(a)On suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 3 vuotta AZD0120-infuusion jälkeen.

(b)Osallistujille, jotka saavat LDC:tä mutta eivät AZD0120:ta, ehkäisyaika kestää rekisteröinnistä 6 kuukautta viimeisen LDC-annoksen jälkeen.

(c)On pidättäydyttävä lapsen hankkimisesta tai siittiöiden luovuttamisesta 3 vuoden kuluessa AZD0120-infuusion jälkeen.

(d)Miesosallistujan naispuolisen kumppanin on käytettävä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 3 vuotta AZD0120-infuusion jälkeen.

16. Naisosallistujat (katso lisätiedot liitteestä D):

1. FOCBP:t, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 3 vuotta AZD0120-infuusion jälkeen. FOCBP-osallistujille, jotka saavat LDC:tä mutta eivät AZD0120:ta, ehkäisyaika kestää rekisteröinnistä 12 kuukautta viimeisen LDC-annoksen jälkeen. Ehkäisyn lopettaminen tämän jälkeen tulisi keskustella vastuullisen lääkärin kanssa.
2. Kaikkien FOCBP:iden on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivää ennen rekisteröintiä seulonnassa.

3. On pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta 3 vuoden kuluessa AZD0120-infuusion jälkeen.

   Poissulkemiskriteerit:

   • 1. Aikaisempi kiinteä elin (paitsi munuainen) tai luuydinsiirto. 2. Komplementti 3 glomerulopatia, immuunikompleksivälitteinen membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti tai fokaalinen ja segmentaalinen glomeruloskleroosi ESKD:n syynä alkuperäisessä munuaisessa.

     3. Vakava ääreisvaltimotauti määritellään lepopään ja/tai parantumattomien ihohaavojen esiintymisellä.

     4. Toistuvien UTI:en historia; 2 kuuden kuukauden aikana tai 3 vuoden aikana. 5. Aktiivinen invasiivinen bakteeri-, virus- tai sienitartunta. Lisäksi mikä tahansa tartunta, joka vaatii sairaalahoitoa ja IV-antibiootteja 4 viikon kuluessa seulonnasta tai PO-antibiootteja 2 viikon kuluessa.

     6. HIV-historia riippumatta hoidosta. 7. Aktiivisen hepatiitti B -infektion osoitus perustuen positiiviseen HBsAg:hen tai positiiviseen ydinvastaan-aineeseen (anti HBc): osallistujat, joilla on positiivinen anti-HBc mutta negatiivinen HBsAg, voidaan rekisteröidä, jos HBV-DNA-testin tulos on negatiivinen seulontajakson aikana.

     8. Aktiivisen hepatiitti C -infektion osoitus - Positiivinen HCV-vasta-aine: Osallistujat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine ja negatiivinen HCV-RNA-testi seulontajakson aikana ja joilla ei ole sirroosia, voidaan rekisteröidä.

     9. Havaittava viruskuorma CMV:lle, EBV:lle, BKV:lle tai SARS-CoV-2:lle, PCR:llä määritettynä. 10. CMV-serologia yhteensopimaton luovuttajan kanssa (esim. vastaanottaja, jolla on negatiivinen CMV-serologia, ei saa saada elintä positiivisen CMV-luovuttajalta).

     11. Sirroosin tai vakavan maksataudin historia, mukaan lukien epänormaali maksaprofiili (AST, ALT tai kokonaisbilirubiini > 3 × ULN seulonnassa, paitsi osallistujille, joiden hyperbilirubinemia johtuu Gilbertin oireyhtymästä).

     12. Sirppisolutaudin tai systeemisen amyloidoosin historia. 13. Mikä tahansa krooninen sairaus, joka vaatii keskeytymätöntä antikoagulaatiota tai verihiutaleiden estohoitoa, paitsi kliinisesti vakaita ja oireettomia tiloja (esim. krooninen eteisvärinä).

     14. Aktiivinen ja vakava sairaus, joka vaatii pitkäaikaista immunosupressiivista hoitoa, paitsi matala-annoksiset glukokortikoidit (prednisoni tai prednisoniekvivalentti < 10 mg/päivä).

     15. Saatava meneillään oleva immunosupressiivinen hoito, mukaan lukien kortikosteroidit (paitsi < 10 mg/päivä prednisonia tai prednisoniekvivalenttia), IV-immunoglobuliini, CYC, mykofenolihappo tai atsatiopriini, 90 päivää ennen seulontaa.

     16. CNI:n käyttö 14 päivän kuluessa ennen seulontaa. 17. Mikä tahansa B-solujen poistava tai monoklonaalivasta-ainehoito 6 kuukauden kuluessa ennen rekisteröintiä.

     18. Sydämen siirtokelpoisuustodistus > 6 kuukautta vanha ja/tai mikä tahansa seuraavista tiloista: NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, LVEF < 40 %, historia viimeaikaisesta (6 kuukauden kuluessa seulonnasta) sydäninfarktista tai implantoitavien kardioversio-/defibrillaattorien ja/tai kaksikammioisen sydämen stimulaation läsnäolo.

     19. Kohtalainen-vakava keuhkotoimintahäiriö, määritelty lepotilassa hapen kyllästymiseksi < 92 % huoneilmassa tai FEV1, kokonaiskeuhkokapasiteetti tai DLCO (hemoglobiinin korjauksen jälkeen) < 50 % ennustetuista arvoista 6 kuukauden kuluessa seulonnasta.

     20. Tunnettu hengenvaarallinen allergia, yliherkkyys tai sietämättömyys AZD0120:lle tai sen apuaineille, mukaan lukien DMSO.

     21. Raskaana, imettävä tai suunnittelee tulevansa raskaana ollessaan mukana tässä tutkimuksessa tai 3 vuoden kuluessa tutkimusvälineen saamisen jälkeen.

     22. Suunnittelee hankkivansa lapsen ollessaan mukana tässä tutkimuksessa tai 3 vuoden kuluessa tutkimusvälineen saamisen jälkeen.