Terapia CAR-T Mirata a CD19 e BCMA in Partecipanti Altamente Sensibilizzati a Trapianto di Rene

Criteri di inclusione:

• 1. Uomini o donne adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con malattia renale allo stadio terminale in attesa di trapianto di rene e che richiedono desensibilizzazione per consentire un trapianto di rene sicuro.

  2. Cohorte 1:

• È stato identificato un donatore vivente che soddisfa i criteri per la donazione di rene in base alle linee guida nazionali e specifiche del centro locale
• Partecipanti altamente sensibilizzati con un requisito di crossmatch positivo alla citometria a flusso, risultante da almeno un DSA rilevato utilizzando Luminex SAB durante o prima dello Screening
• Un virtual crossmatch positivo, utilizzando Luminex SAB (MFI ≥ 2000), ottenuto entro 30 giorni dallo Screening e durante lo Screening

Cohorte 2:

• PRA maggiore o uguale all'80%, coerente con un alto livello di sensibilizzazione in base ai criteri nazionali

• Almeno un anticorpo anti-HLA che è inaccettabile per il trapianto di rene. 3. Tipizzazione HLA ad alta risoluzione sia per il ricevente che per il donatore entro 2 anni dallo Screening.

  4. Il partecipante è attualmente idoneo al trapianto secondo gli standard locali se un innesto diventa disponibile al completamento del trattamento con l'intervento di studio.

  5. Emoglobina ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/µL. 7. Conta assoluta dei linfociti ≥ 2000/µL o conta delle cellule T CD3 ≥ 500/µL. 8. Conta piastrinica ≥ 75000/µL. 9. Le vaccinazioni devono essere aggiornate in conformità con le linee guida nazionali e del centro locale per i partecipanti al trapianto.

  10. Positività per IgG del capside di EBV. 11. Il test per l'infezione tubercolare latente deve essere negativo entro 3 mesi prima dello Screening. Il test deve essere condotto utilizzando un derivato proteico purificato o un test di rilascio di IFN-γ (ad esempio, QuantiFERON-TB o T-SPOT.TB). I partecipanti con un test positivo per l'infezione tubercolare latente devono completare una terapia appropriata per la LTBI.

Un partecipante è considerato idoneo se ha un test negativo per la LTBI entro 3 mesi prima dello Screening, o se ha completato una terapia appropriata per la LTBI prima del trapianto. Il trattamento per l'infezione tubercolare latente deve seguire le linee guida nazionali.

12. I partecipanti devono essere disposti a essere ricoverati in ospedale per almeno 2 settimane dal momento dell'infusione di AZD0120 e devono risiedere entro 2 ore dall'ospedale per ulteriori 2 settimane dopo la dimissione ospedaliera.

13. Capacità di fornire un consenso informato firmato che includa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nell'ICF e in questo protocollo.

14. L'uso di contraccettivi da parte dei partecipanti maschi e femmine deve essere coerente con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

15. Partecipanti maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una partner femmina in età fertile (vedi Appendice D per i dettagli):

(a) Devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 3 anni dopo l'infusione di AZD0120.

(b) Per i partecipanti che ricevono LDC ma non AZD0120, il periodo di contraccezione dura dall'arruolamento fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di LDC.

(c) Devono astenersi dal concepire un figlio o donare sperma entro 3 anni dall'infusione di AZD0120.

(d) La partner femmina di un partecipante maschio deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 3 anni dopo l'infusione di AZD0120.

16. Partecipanti femmine (vedi Appendice D per i dettagli):

1. Le FOCBP sessualmente attive con un partner maschio non sterilizzato devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 3 anni dopo l'infusione di AZD0120. Per le partecipanti FOCBP che ricevono LDC ma non AZD0120, il periodo di contraccezione dura dall'arruolamento fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di LDC. La cessazione della contraccezione dopo questo punto deve essere discussa con un medico responsabile.
2. Tutte le FOCBP devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico 3 giorni prima dell'arruolamento allo Screening.

3. Devono astenersi dalla donazione di ovuli entro 3 anni dall'infusione di AZD0120.

   Criteri di esclusione:

   • 1. Precedente trapianto di organo solido (tranne rene) o midollo osseo. 2. Glomerulopatia da complemento 3, glomerulonefrite membranoproliferativa mediata da immunocomplessi, o glomerulosclerosi focale e segmentale come causa di ESKD nel rene nativo.

     3. Malattia arteriosa periferica grave definita dalla presenza di dolore a riposo e/o ulcere cutanee non guaribili.

     4. Storia di infezioni ricorrenti delle vie urinarie; 2 in 6 mesi o 3 in un anno. 5. Infezione batterica, virale o fungina invasiva attiva. Inoltre, qualsiasi infezione che richiede ospedalizzazione e antibiotici per via endovenosa entro 4 settimane dallo Screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane.

     6. Storia di HIV indipendentemente dal trattamento. 7. Evidenza di infezione attiva da epatite B basata su HBsAg positivo o anticorpo del core positivo (anti HBc): i partecipanti con anti-HBc positivo ma HBsAg negativo possono essere arruolati se il risultato del test del DNA dell'HBV è negativo durante il periodo di Screening.

     8. Evidenza di infezione attiva da epatite C - Anticorpo HCV positivo: I partecipanti con anticorpo HCV positivo e test dell'RNA dell'HCV negativo durante il periodo di Screening e assenza di cirrosi possono essere arruolati.

     9. Carica virale rilevabile per CMV, EBV, BKV o SARS-CoV-2, determinata mediante PCR. 10. Sierologia CMV incompatibile con il donatore (ad esempio, un ricevente con sierologia CMV negativa non dovrebbe ricevere un organo da un donatore CMV positivo).

     11. Storia di cirrosi o grave malattia epatica, incluso profilo epatico anomalo (AST, ALT o bilirubina totale > 3 × ULN allo Screening, tranne per i partecipanti la cui iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert).

     12. Storia di malattia falciforme o amiloidosi sistemica. 13. Qualsiasi malattia cronica che richieda terapia anticoagulante o antiaggregante ininterrotta, tranne per condizioni clinicamente stabili e asintomatiche (ad esempio, fibrillazione atriale cronica).

     14. Malattia attiva e grave che richiede terapia immunosoppressiva prolungata, tranne che per bassi dosi di glucocorticoidi (prednisone o equivalente di prednisone < 10 mg/giorno).

     15. Ricezione di trattamento immunosoppressivo in corso, inclusi corticosteroidi (eccetto < 10 mg/d di prednisone o equivalente di prednisone), immunoglobuline per via endovenosa, CYC, acido micofenolico o azatioprina, da 90 giorni prima dello Screening.

     16. Uso di CNI entro 14 giorni prima dello Screening. 17. Qualsiasi terapia di deplezione delle cellule B o anticorpi monoclonali entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

     18. Autorizzazione cardiaca per trapianto > 6 mesi e/o una delle seguenti condizioni: insufficienza cardiaca NYHA Classe III o IV, angina instabile, LVEF < 40%, una storia di recente (entro 6 mesi dallo Screening) infarto miocardico o presenza di cardioverter/defibrillatori impiantabili e/o stimolazione biventricolare.

     19. Anomalia della funzione polmonare moderata-grave, definita come saturazione di ossigeno a riposo < 92% in aria ambiente o FEV1, capacità polmonare totale, o DLCO (dopo correzione per l'emoglobina) < 50% dei valori predetti entro 6 mesi dallo Screening.

     20. Allergie, ipersensibilità o intolleranza pericolose per la vita note ad AZD0120 o ai suoi eccipienti, incluso DMSO.

     21. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 anni dopo aver ricevuto l'intervento di studio.

     22. Piani di concepire un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 anni dopo aver ricevuto l'intervento di studio.