Terapia CAR-T skierowana przeciwko CD19 i BCMA u wysoko uczulonych uczestników przeszczepu nerki

Kryteria włączenia:

• 1. Dorośli mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 65 lat z schyłkową niewydolnością nerek, którzy oczekują na przeszczep nerki i wymagają desensytyzacji, aby umożliwić bezpieczny przeszczep nerki.

  2. Kohorta 1:

• Zidentyfikowano żywego dawcę, który spełnia kryteria oddania nerki zgodnie z krajowymi i lokalnymi wytycznymi ośrodka
• Uczestnicy wysoko uczuleni z wymaganiem pozytywnego krzyżowego testu cytometrii przepływowej, wynikającego z co najmniej jednego DSA wykrytego za pomocą Luminex SAB podczas lub przed Badaniem Wstępnym
• Pozytywny wirtualny test krzyżowy, wykonany za pomocą Luminex SAB (MFI ≥ 2000), uzyskany w ciągu 30 dni od Badania Wstępnego i podczas Badania Wstępnego

Kohorta 2:

• PRA większe lub równe 80%, co jest zgodne z wysokim uczuleniem na podstawie kryteriów krajowych

• Co najmniej jedno przeciwciało anty-HLA, które jest niedopuszczalne dla przeszczepu nerki 3. Wysokorozdzielcze typowanie HLA zarówno dla biorcy, jak i dawcy w ciągu 2 lat od Badania Wstępnego.

  4. Uczestnik jest obecnie kwalifikowany do przeszczepu zgodnie z lokalnymi standardami, jeśli przeszczep stanie się dostępny po zakończeniu leczenia interwencją badawczą.

  5. Hemoglobina ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/μL. 7. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 2000/μL lub liczba komórek T CD3 ≥ 500/μL. 8. Liczba płytek krwi ≥ 75000/μL. 9. Szczepienia muszą być aktualne zgodnie z krajowymi i lokalnymi wytycznymi ośrodka dla uczestników przeszczepu.

  10. Dodatni wynik na IgG kapsydu EBV. 11. Test na utajone zakażenie gruźlicą musi być ujemny w ciągu 3 miesięcy przed Badaniem Wstępnym. Badanie powinno być przeprowadzone przy użyciu oczyszczonego pochodnego białka lub testu uwalniania IFN-γ (tj. QuantiFERON-TB lub T-SPOT.TB). Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na utajone zakażenie gruźlicą muszą ukończyć odpowiednią terapię LTBI.

Uczestnik jest uważany za kwalifikującego się, jeśli ma ujemny wynik testu na LTBI w ciągu 3 miesięcy przed Badaniem Wstępnym lub jeśli ukończył odpowiednią terapię LTBI przed przeszczepem. Leczenie utajonego zakażenia gruźlicą powinno być zgodne z wytycznymi krajowymi.

12. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na hospitalizację przez co najmniej 2 tygodnie od czasu wlewu AZD0120 i muszą mieszkać w odległości do 2 godzin od szpitala przez kolejne 2 tygodnie po wypisie ze szpitala.

13. Zdolni do złożenia podpisanego świadomego zgody, co obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w ICF i w niniejszym protokole.

14. Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez uczestników płci męskiej i żeńskiej powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

15. Nie wysterylizowani uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerką płci żeńskiej zdolną do zajścia w ciążę (szczegóły w Załączniku D):

(a) Muszą zgodzić się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 3 lata po wlewie AZD0120.

(b) Dla uczestników, którzy otrzymują LDC, ale nie AZD0120, czas antykoncepcji trwa od rekrutacji do 6 miesięcy po ostatniej dawce LDC.

(c) Muszą powstrzymać się od spłodzenia dziecka lub oddania nasienia w ciągu 3 lat po wlewie AZD0120.

(d) Partnerka uczestnika płci męskiej musi stosować jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 3 lata po wlewie AZD0120.

16. Uczestniczki płci żeńskiej (szczegóły w Załączniku D):

1. FOCBP, które są aktywne seksualnie z nie wysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą zgodzić się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 3 lata po wlewie AZD0120. Dla uczestniczek FOCBP, które otrzymują LDC, ale nie AZD0120, czas antykoncepcji trwa od rekrutacji do 12 miesięcy po ostatniej dawce LDC. Zaprzestanie antykoncepcji po tym czasie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem.
2. Wszystkie FOCBP muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy 3 dni przed rekrutacją w Badaniu Wstępnym.

3. Muszą powstrzymać się od oddania komórek jajowych w ciągu 3 lat po wlewie AZD0120.

   Kryteria wykluczenia:

   • 1. Poprzedni przeszczep litego narządu (z wyjątkiem nerki) lub szpiku kostnego. 2. Kłębuszkowa nefropatia dopełniacza 3, błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z udziałem kompleksów immunologicznych lub ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych jako przyczyna ESKD w nerce własnej.

     3. Ciężka choroba tętnic obwodowych jest definiowana przez obecność bólu spoczynkowego i/lub niegojących się owrzodzeń skóry.

     4. Historia nawracających ZUM; 2 w ciągu 6 miesięcy lub 3 w ciągu roku. 5. Aktywne inwazyjne zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze. Dodatkowo, jakiekolwiek zakażenie wymagające hospitalizacji i antybiotyków dożylnych w ciągu 4 tygodni od Badania Wstępnego lub antybiotyków doustnych w ciągu 2 tygodni.

     6. Historia HIV niezależnie od leczenia. 7. Dowód aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B na podstawie dodatniego HBsAg lub dodatniego przeciwciała anty-HBc: uczestnicy z dodatnim anty-HBc, ale ujemnym HBsAg mogą zostać włączeni, jeśli wynik testu DNA HBV jest ujemny podczas Okresu Badania Wstępnego.

     8. Dowód aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C - Dodatnie przeciwciało anty-HCV: Uczestnicy z dodatnim przeciwciałem anty-HCV i ujemnym testem RNA HCV podczas Okresu Badania Wstępnego oraz brakiem marskości mogą zostać włączeni.

     9. Wykrywalne miano wirusowe dla CMV, EBV, BKV lub SARS-CoV-2, określone metodą PCR. 10. Niezgodność serologii CMV z dawcą (np. biorca z ujemną serologią CMV nie powinien otrzymać narządu od dawcy z dodatnią serologią CMV).

     11. Historia marskości wątroby lub ciężkiej choroby wątroby, w tym nieprawidłowy profil wątrobowy (AST, ALT lub całkowita bilirubina > 3 × ULN w Badaniu Wstępnym, z wyjątkiem uczestników, u których hiperbilirubinemia jest przypisywana zespołowi Gilberta).

     12. Historia choroby sierpowatokrwinkowej lub układowej amyloidozy. 13. Jakakolwiek choroba przewlekła wymagająca nieprzerwanej terapii przeciwzakrzepowej lub przeciwpłytkowej, z wyjątkiem klinicznie stabilnych i bezobjawowych stanów (np. przewlekłe migotanie przedsionków).

     14. Aktywna i ciężka choroba wymagająca długotrwałej terapii immunosupresyjnej, z wyjątkiem małych dawek glikokortykosteroidów (prednizon lub ekwiwalent prednizonu < 10 mg/dzień).

     15. Otrzymywanie trwającego leczenia immunosupresyjnego, w tym kortykosteroidów (z wyjątkiem < 10 mg/d prednizonu lub ekwiwalentu prednizonu), immunoglobuliny dożylnej, CYC, kwasu mykofenolowego lub azatiopryny, od 90 dni przed Badaniem Wstępnym.

     16. Stosowanie CNI w ciągu 14 dni przed Badaniem Wstępnym. 17. Jakakolwiek terapia deplecyjna komórek B lub przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją.

     18. Kwalifikacja kardiologiczna do przeszczepu starsza niż 6 miesięcy i/lub którykolwiek z następujących stanów: niewydolność serca NYHA klasy III lub IV, niestabilna dławica piersiowa, LVEF < 40%, historia niedawnego (w ciągu 6 miesięcy od Badania Wstępnego) zawału mięśnia sercowego lub obecność wszczepialnego kardiowertera/defibrylatora i/lub stymulacji dwukomorowej.

     19. Umiarkowane-ciężkie zaburzenie czynności płuc, zdefiniowane jako saturacja tlenem w spoczynku < 92% w powietrzu atmosferycznym lub FEV1, całkowita pojemność płuc lub DLCO (po korekcji dla hemoglobiny) < 50% wartości przewidywanych w ciągu 6 miesięcy od Badania Wstępnego.

     20. Znana zagrażająca życiu alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na AZD0120 lub jego składniki pomocnicze, w tym DMSO.

     21. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie ciąży podczas uczestnictwa w tym badaniu lub w ciągu 3 lat po otrzymaniu interwencji badawczej.

     22. Plany spłodzenia dziecka podczas uczestnictwa w tym badaniu lub w ciągu 3 lat po otrzymaniu interwencji badawczej.