CAR-T-therapie gericht op CD19 en BCMA bij sterk gesensibiliseerde niertransplantatiepatiënten

Inclusiecriteria:

• 1. Volwassen mannen of vrouwen van 18 tot 65 jaar met eindstadium nierfalen die wachten op een niertransplantatie en desensibilisatie nodig hebben om een veilige niertransplantatie mogelijk te maken.

  2. Cohort 1:

• Er is een levende donor geïdentificeerd die voldoet aan de criteria voor nierdonatie volgens nationale en lokale centrumspecifieke richtlijnen.
• Hooggesensibiliseerde deelnemers met een vereiste van een positieve flowcytometrie-crossmatch, voortkomend uit ten minste één DSA gedetecteerd met Luminex SAB tijdens of vóór Screening.
• Een positieve virtuele crossmatch, uitgevoerd met Luminex SAB (MFI ≥ 2000), verkregen binnen 30 dagen voorafgaand aan Screening en tijdens Screening.

Cohort 2:

• PRA groter dan of gelijk aan 80%, wat consistent is met hooggesensibiliseerd volgens nationale criteria.

• Ten minste één anti-HLA-antilichaam dat onacceptabel is voor niertransplantatie. 3. Hoogresolutie HLA-typering voor zowel de ontvanger als de donor binnen 2 jaar voorafgaand aan Screening.

  4. De deelnemer is momenteel in aanmerking voor transplantatie volgens lokale normen als een transplantaat beschikbaar komt na voltooiing van de behandeling met de studie-interventie.

  5. Hemoglobine ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/μL. 7. Absoluut lymfocytenaantal ≥ 2000/μL of CD3 T-celaantal ≥ 500/μL. 8. Bloedplaatjesaantal ≥ 75000/μL. 9. Vaccinaties moeten up-to-date zijn in overeenstemming met de nationale en lokale centrumrichtlijnen voor transplantatiedeelnemers.

  10. Positief voor EBV-capside IgG. 11. Testen op latente TB-infectie moet negatief zijn binnen 3 maanden voorafgaand aan Screening. Testen moet worden uitgevoerd met behulp van een purified protein derivative of een IFN-γ release assay (bijv. QuantiFERON-TB of T-SPOT.TB). Deelnemers met een positieve test voor latente TB-infectie moeten een geschikte therapie voor LTBI voltooien.

Een deelnemer wordt als in aanmerking komend beschouwd als hij/zij een negatieve test voor LTBI heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan Screening, of als hij/zij een geschikte LTBI-therapie heeft voltooid vóór transplantatie. Behandeling voor latente TB-infectie moet nationale richtlijnen volgen.

12. Deelnemers moeten bereid zijn om ten minste 2 weken te worden opgenomen in het ziekenhuis vanaf het moment van AZD0120-infusie en moeten binnen 2 uur van het ziekenhuis wonen voor een aanvullende 2 weken na ontslag uit het ziekenhuis.

13. In staat om een ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in dit protocol.

14. Anticonceptiegebruik door mannelijke en vrouwelijke deelnemers moet consistent zijn met lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische studies.

15. Niet-gesteriliseerde mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner met vruchtbaarheidspotentieel (zie bijlage D voor details):

(a) Moeten akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende ten minste 3 jaar na AZD0120-infusie.

(b) Voor deelnemers die LDC maar niet AZD0120 ontvangen, duurt de anticonceptietijd vanaf inschrijving tot 6 maanden na de laatste dosis LDC.

(c) Mogen binnen 3 jaar na AZD0120-infusie geen kind verwekken of sperma doneren.

(d) De vrouwelijke partner van een mannelijke deelnemer moet één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende ten minste 3 jaar na AZD0120-infusie.

16. Vrouwelijke deelnemers (zie bijlage D voor details):

1. FOCBP die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende ten minste 3 jaar na AZD0120-infusie. Voor FOCBP-deelnemers die LDC maar niet AZD0120 ontvangen, duurt de anticonceptietijd vanaf inschrijving tot 12 maanden na de laatste dosis LDC. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts.
2. Alle FOCBP moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben 3 dagen voorafgaand aan inschrijving tijdens Screening.

3. Mogen binnen 3 jaar na AZD0120-infusie geen eicellen doneren.

   Exclusiecriteria:

   • 1. Eerdere solide orgaan- (behalve nier) of beenmergtransplantatie. 2. Complement 3 glomerulopathie, immuuncomplex-gemedieerde membranoproliferatieve glomerulonefritis, of focale en segmentale glomerulosclerose als oorzaak van ESKD in de eigen nier.

     3. Ernstige perifere arteriële ziekte, gedefinieerd door de aanwezigheid van rustpijn en/of niet-genezende huidzweren.

     4. Voorgeschiedenis van recidiverende UTI; 2 binnen 6 maanden of 3 binnen één jaar. 5. Actieve invasieve bacteriële, virale of schimmelinfectie. Bovendien, elke infectie die ziekenhuisopname en IV-antibiotica vereist binnen 4 weken voorafgaand aan Screening of PO-antibiotica binnen 2 weken.

     6. Voorgeschiedenis van HIV, ongeacht behandeling. 7. Bewijs van actieve hepatitis B-infectie op basis van positieve HBsAg of positieve core-antilichaam (anti-HBc): deelnemers met positieve anti-HBc maar negatieve HBsAg kunnen worden ingeschreven als de HBV DNA-testresultaat negatief is tijdens de Screeningperiode.

     8. Bewijs van actieve hepatitis C-infectie - Positieve HCV-antilichaam: Deelnemers met positieve HCV-antilichaam en negatieve HCV RNA-test tijdens de Screeningperiode en afwezigheid van cirrose kunnen worden ingeschreven.

     9. Detecteerbare virale lading voor CMV, EBV, BKV of SARS-CoV-2, bepaald door PCR. 10. CMV-serologie incompatibel met donor (bijv. een ontvanger met een CMV-negatieve serologie mag geen orgaan ontvangen van een CMV-positieve donor).

     11. Voorgeschiedenis van cirrose of ernstige leverziekte, inclusief abnormaal leverprofiel (AST, ALT, of totaal bilirubine > 3 × ULN bij Screening, behalve voor deelnemers van wie hyperbilirubinemie wordt toegeschreven aan het syndroom van Gilbert).

     12. Voorgeschiedenis van sikkelcelziekte of systemische amyloïdose. 13. Elke chronische ziekte die ononderbroken antistolling of antitrombocytentherapie vereist, behalve voor klinisch stabiele en asymptomatische aandoeningen (bijv. chronische atriumfibrillatie).

     14. Actieve en ernstige ziekte die langdurige immunosuppressieve therapie vereist, behalve voor lage dosis glucocorticosteroïden (prednison of prednison-equivalent < 10 mg/dag).

     15. Onderhevig aan lopende immunosuppressieve behandeling, inclusief corticosteroïden (behalve < 10 mg/dag prednison of prednison-equivalent), IV-immunoglobuline, CYC, mycofenolzuur, of azathioprine, vanaf 90 dagen voorafgaand aan Screening.

     16. CNI-gebruik binnen 14 dagen voorafgaand aan Screening. 17. Elke B-celdepletie of monoklonaal antilichaamtherapie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.

     18. Cardiale goedkeuring voor transplantatie ouder dan 6 maanden en/of een van de volgende aandoeningen: NYHA Klasse III of IV hartfalen, instabiele angina, LVEF < 40%, een voorgeschiedenis van recent (binnen 6 maanden voorafgaand aan Screening) myocardinfarct of aanwezigheid van implanteerbare cardioverter/defibrillators en/of biventriculaire pacing.

     19. Matig-ernstige longfunctieafwijking, gedefinieerd als rustzuurstofsaturatie < 92% op kamertemperatuur of FEV1, totale longcapaciteit, of DLCO (na correctie voor hemoglobine) < 50% van voorspelde waarden binnen 6 maanden voorafgaand aan Screening.

     20. Bekende levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid, of intolerantie voor AZD0120 of zijn hulpstoffen, inclusief DMSO.

     21. Zwanger, borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens deelname aan deze studie of binnen 3 jaar na ontvangst van de studie-interventie.

     22. Van plan een kind te verwekken tijdens deelname aan deze studie of binnen 3 jaar na ontvangst van de studie-interventie.