CAR-T-terapi rettet mot CD19 og BCMA hos høyt sensibiliserte nyretransplantasjonsdeltakere

Inklusjonskriterier:

• 1. Voksne menn eller kvinner i alderen 18 til 65 år med endestadiet nyresykdom som venter på nyretransplantasjon og krever desensibilisering for å muliggjøre en trygg nyretransplantasjon.

  2. Kohort 1:

• En levende donor som oppfyller kriteriene for nyredonasjon basert på nasjonale og lokale senterspesifikke retningslinjer er identifisert
• Høyt sensitiverte deltakere med et krav om positiv flowcytometri kryssmatch, som følge av minst én DSA påvist ved bruk av Luminex SAB under eller før screening
• Et positivt virtuelt kryssmatch, ved bruk av Luminex SAB (MFI ≥ 2000), innhentet innen 30 dager før screening og under screening

Kohort 2:

• PRA større enn eller lik 80 % som er i samsvar med høyt sensitivert basert på nasjonale kriterier

• Minst én anti-HLA-antistoff som er uakseptabel for nyretransplantasjon 3. Høyoppløsning HLA-typing for både mottakeren og donoren innen 2 år etter screening.

  4. Deltakeren er for øyeblikket kvalifisert for transplantasjon i henhold til lokale standarder dersom en transplantat blir tilgjengelig ved fullføring av behandling med studieintervensjonen.

  5. Hemoglobin ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/μL. 7. Absolutt lymfocytantall ≥ 2000/μL eller CD3 T-celleantall ≥ 500/μL. 8. Trombocytantall ≥ 75000/μL. 9. Vaksinasjoner må være oppdatert i samsvar med nasjonale og lokale senterveiledninger for transplantasjonsdeltakere.

  10. Positiv for EBV-kapsid IgG. 11. Testing for latent TB-infeksjon må være negativ innen 3 måneder før screening. Testing bør utføres ved bruk av enten renset protein-derivat eller en IFN-γ-frigjøringsanalyse (dvs. QuantiFERON-TB eller T-SPOT.TB). Deltakere med en positiv test for latent TB-infeksjon må fullføre passende behandling for LTBI.

En deltaker anses som kvalifisert hvis han/hun har en negativ test for LTBI innen 3 måneder før screening, eller hvis han/hun har fullført passende LTBI-behandling før transplantasjon. Behandling for latent TB-infeksjon bør følge nasjonale retningslinjer.

12. Deltakere må være villige til å være innlagt i minst 2 uker fra tidspunktet for AZD0120-infusjon og må bo innen 2 timer fra sykehuset i ytterligere 2 uker etter utskrivelse fra sykehuset.

13. I stand til å gi signert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene oppført i ICF og i denne protokollen.

14. Prevensionsbruk av mannlige og kvinnelige deltakere bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensionsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

15. Ikke-steriliserte mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner med barnepotensial (se vedlegg D for detaljer):

(a)Må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensionsmetode i minst 3 år etter AZD0120-infusjon.

(b)For deltakere som mottar LDC men ikke AZD0120, varer prevensionstiden fra registrering til 6 måneder etter siste dose av LDC.

(c)Må avstå fra å bli far til et barn eller donere sæd innen 3 år etter AZD0120-infusjon.

(d)Kvinnelig partner av en mannlig deltaker må bruke en svært effektiv prevensionsmetode i minst 3 år etter AZD0120-infusjon.

16. Kvinnelige deltakere (se vedlegg D for detaljer):

1. FOCBP som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensionsmetode i minst 3 år etter AZD0120-infusjon. For FOCBP-deltakere som mottar LDC men ikke AZD0120, varer prevensionstiden fra registrering til 12 måneder etter siste dose av LDC. Opphør av prevension etter dette tidspunktet bør diskuteres med en ansvarlig lege.
2. Alle FOCBP må ha et negativt serum graviditetstestresultat 3 dager før registrering ved screening.

3. Må avstå fra å donere eggceller innen 3 år etter AZD0120-infusjon.

   Eksklusjonskriterier:

   • 1. Tidligere transplantasjon av fast organ (unntatt nyre) eller beinmarg. 2. Komplement 3 glomerulopati, immunkompleksmediert membranoproliferativ glomerulonefritt, eller fokal og segmental glomerulosklerose som årsak til ESKD i den opprinnelige nyren.

     3. Alvorlig perifer arteriell sykdom definert ved tilstedeværelse av hvilesmerter og/eller ikke-hele hudulcer.

     4. Historie med tilbakevendende UTI; 2 innen 6 måneder eller 3 innen ett år. 5. Aktiv invasiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon. I tillegg, enhver infeksjon som krever innleggelse og IV-antibiotika innen 4 uker før screening eller PO-antibiotika innen 2 uker.

     6. Historie med HIV uavhengig av behandling. 7. Bevis på aktiv hepatitt B-infeksjon basert på positiv HBsAg eller positiv kjerneantistoff (anti HBc): deltakere med positiv anti-HBc men negativ HBsAg kan registreres dersom HBV DNA-testresultatet er negativ under screeningsperioden.

     8. Bevis på aktiv hepatitt C-infeksjon - Positiv HCV-antistoff: Deltakere med positiv HCV-antistoff og negativ HCV RNA-test under screeningsperioden og fravær av cirrose kan registreres.

     9. Påvisbar viral last for CMV, EBV, BKV eller SARS-CoV-2, som bestemt ved PCR. 10. CMV-serologi som er inkompatibel med donor (f.eks. skal en mottaker med negativ CMV-serologi ikke motta et organ fra en CMV-positiv donor).

     11. Historie med cirrose eller alvorlig leversykdom, inkludert unormal leverprofil (AST, ALT, eller totalt bilirubin > 3 × øvre normalgrense ved screening, unntatt for deltakere hvis hyperbilirubinemi tilskrives Gilberts syndrom).

     12. Historie med sigdcelleanemi eller systemisk amyloidose. 13. Enhver kronisk sykdom som krever uavbrutt antikoagulasjon eller antiplateletterapi, unntatt for klinisk stabile og asymptomatiske tilstander (f.eks. kronisk atrieflimmer).

     14. Aktiv og alvorlig sykdom som krever langvarig immunosuppressiv terapi, unntatt lavdose glukokortikoider (prednison eller prednisonekvivalent < 10 mg/dag).

     15. Pågående immunosuppressiv behandling, inkludert kortikosteroider (unntatt < 10 mg/dag prednison eller prednisonekvivalent), IV-immunoglobulin, CYC, mykofenolsyre, eller azatioprin, fra 90 dager før screening.

     16. CNI-bruk innen 14 dager før screening. 17. Enhver B-celledepleterende eller monoklonal antistoffterapi innen 6 måneder før registrering.

     18. Hjerteklarering for transplantasjon > 6 måneder gammel og/eller noen av følgende tilstander: NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ustabil angina, LVEF < 40 %, en historie med nylig (innen 6 måneder før screening) hjerteinfarkt eller tilstedeværelse av implanterbar kardioverter/defibrillator og/eller biventrikulær pacing.

     19. Moderat-alvorlig lungefunksjonsavvik, definert som hvile oksygenmetning < 92 % på romluft eller FEV1, total lungekapasitet, eller DLCO (etter korreksjon for hemoglobin) < 50 % av forventede verdier innen 6 måneder før screening.

     20. Kjente livstruende allergier, overfølsomhet, eller intoleranse for AZD0120 eller dets hjelpestoffer, inkludert DMSO.

     21. Gravid, ammende, eller planlegger å bli gravid mens de er registrert i denne studien eller innen 3 år etter å ha mottatt studieintervensjon.

     22. Planer om å bli far til et barn mens de er registrert i denne studien eller innen 3 år etter å ha mottatt studieintervensjon.