CAR-T-terapi rettet mod CD19 og BCMA hos højt sensibiliserede nyretransplantationspatienter

Inklusionskriterier:

• 1. Voksne mænd eller kvinder i alderen 18 til 65 år med terminal nyresygdom, som venter på nyretransplantation og kræver desensibilisering for at muliggøre sikker nyretransplantation.

  2. Kort 1:

• En levende donor, der opfylder kriterierne for nyredonation baseret på nationale og lokale centerspecifikke retningslinjer, er identificeret
• Højt sensibiliserede deltagere med et krav om positiv flowcytometri krydsmatch, som følge af mindst én DSA påvist ved brug af Luminex SAB under eller før screening
• Et positivt virtuelt krydsmatch ved brug af Luminex SAB (MFI ≥ 2000), opnået inden for 30 dage før screening og under screening

Kort 2:

• PRA større end eller lig med 80%, hvilket er i overensstemmelse med højt sensibiliserede baseret på nationale kriterier

• Mindst én anti-HLA-antistof, som er uacceptabel for nyretransplantation. 3. Højopløsning HLA-typing for både modtageren og donoren inden for 2 år før screening.

  4. Deltageren er i øjeblikket berettiget til transplantation i henhold til lokale standarder, hvis en graft bliver tilgængelig efter afslutning af behandling med studieinterventionen.

  5. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/µL. 7. Absolut lymfocytantal ≥ 2000/µL eller CD3 T-celleantal ≥ 500/µL. 8. Trombocytantal ≥ 75000/µL. 9. Vaccinationer skal være ajourført i overensstemmelse med nationale og lokale centerretningslinjer for transplantationsdeltagere.

  10. Positiv for EBV-kapsid IgG. 11. Test for latent TB-infektion skal være negativ inden for 3 måneder før screening. Testen skal udføres ved enten en renset proteinderivat eller en IFN-γ-frigivelsesanalyse (dvs. QuantiFERON-TB eller T-SPOT.TB). Deltagere med en positiv test for latent TB-infektion skal gennemføre passende terapi for LTBI.

En deltager anses for berettiget, hvis han/hun har en negativ test for LTBI inden for 3 måneder før screening, eller hvis han/hun har gennemført passende LTBI-terapi før transplantation. Behandling for latent TB-infektion skal følge nationale retningslinjer.

12. Deltagere skal være villige til at indlægges i mindst 2 uger fra tidspunktet for AZD0120-infusion og skal bo inden for 2 timers afstand fra hospitalet i yderligere 2 uger efter udskrivelse fra hospitalet.

13. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som inkluderer overholdelse af kravene og begrænsningerne angivet i ICF og i denne protokol.

14. Præventionsbrug af mandlige og kvindelige deltagere skal være i overensstemmelse med lokale forskrifter vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske studier.

15. Ikke-steriliserede mandlige deltagere, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner med barnfødningspotentiale (se Bilag D for detaljer):

(a) Skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode i mindst 3 år efter AZD0120-infusion.

(b) For deltagere, der modtager LDC men ikke AZD0120, varer præventionstiden fra tilmelding indtil 6 måneder efter sidste dosis LDC.

(c) Skal afholde sig fra at blive far til et barn eller donere sæd inden for 3 år efter AZD0120-infusion.

(d) Kvindelig partner til en mandlig deltager skal bruge en højeffektiv præventionsmetode i mindst 3 år efter AZD0120-infusion.

16. Kvindelige deltagere (se Bilag D for detaljer):

1. FOCBP, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode i mindst 3 år efter AZD0120-infusion. For FOCBP-deltagere, der modtager LDC men ikke AZD0120, varer præventionstiden fra tilmelding indtil 12 måneder efter sidste dosis LDC. Ophør af prævention efter dette tidspunkt bør diskuteres med en ansvarlig læge.
2. Alle FOCBP skal have et negativt serum-graviditetstestresultat 3 dage før tilmelding ved screening.

3. Skal afholde sig fra at donere æg inden for 3 år efter AZD0120-infusion.

   Eksklusionskriterier:

   • 1. Tidligere transplantation af fast organ (undtagen nyre) eller knoglemarv. 2. Komplement 3 glomerulopati, immun-kompleks mediere membranoproliferativ glomerulonefritis eller fokal og segmental glomerulosklerose som årsag til ESKD i den oprindelige nyre.

     3. Alvorlig perifer arteriel sygdom defineret ved tilstedeværelse af hvilesmerter og/eller ikke-hele hudulcer.

     4. Historie med tilbagevendende UTI; 2 inden for 6 måneder eller 3 inden for et år. 5. Aktiv invasiv bakteriell, viral eller svampeinfektion. Derudover enhver infektion, der kræver indlæggelse og IV-antibiotika inden for 4 uger før screening eller PO-antibiotika inden for 2 uger.

     6. Historie med HIV uanset behandling. 7. Evidens for aktiv hepatitis B-infektion baseret på positiv HBsAg eller positiv kernestofantistof (anti HBc): deltagere med positiv anti-HBc men negativ HBsAg kan inkluderes, hvis HBV-DNA-testresultatet er negativt under screeningsperioden.

     8. Evidens for aktiv hepatitis C-infektion - Positiv HCV-antistof: Deltagere med positiv HCV-antistof og negativ HCV RNA-test under screeningsperioden og fravær af cirrose kan inkluderes.

     9. Påviselig viralbelastning for CMV, EBV, BKV eller SARS-CoV-2, som bestemt ved PCR. 10. CMV-serologi inkompatibel med donor (f.eks. skal en modtager med negativ CMV-serologi ikke modtage et organ fra en CMV-positiv donor).

     11. Historie med cirrose eller alvorlig leversygdom, inklusive unormal leverprofil (AST, ALT eller total bilirubin > 3 × ULN ved screening, undtagen for deltagere, hvis hyperbilirubinæmi tilskrives Gilberts syndrom).

     12. Historie med seglcelleanæmi eller systemisk amyloidose. 13. Enhver kronisk sygdom, der kræver uafbrudt antikoagulation eller antipladeterapi, undtagen for klinisk stabile og asymptomatiske tilstande (f.eks. kronisk atrieflimren).

     14. Aktiv og alvorlig sygdom, der kræver langvarig immunosuppressiv terapi, undtagen for lav dosis glukokortikoider (prednison eller prednisonækvivalent < 10 mg/dag).

     15. Modtager løbende immunosuppressiv behandling, inklusive kortikosteroider (undtagen < 10 mg/d af prednison eller prednisonækvivalent), IV-immunoglobulin, CYC, mycofenolsyre eller azathioprin, fra 90 dage før screening.

     16. CNI-brug inden for 14 dage før screening. 17. Enhver B-celledepleterende eller monoklonal antistofterapi inden for 6 måneder før tilmelding.

     18. Hjerteklarering til transplantation > 6 måneder gammel og/eller nogen af følgende tilstande: NYHA klasse III eller IV hjerteinsufficiens, ustabil angina, LVEF < 40%, en historie med nylig (inden for 6 måneder før screening) myocardieinfarkt eller tilstedeværelse af implanterbar kardiometer/defibrillator og/eller biventrikulær pacing.

     19. Moderat-alvorlig lungefunktionsabnormalitet, defineret som hvile iltmætning < 92% på stue luft eller FEV1, total lungekapacitet eller DLCO (efter korrektion for hæmoglobin) < 50% af forudsagte værdier inden for 6 måneder før screening.

     20. Kendt livstruende allergi, overfølsomhed eller intolerance over for AZD0120 eller dets hjælpestoffer, inklusive DMSO.

     21. Gravid, ammende eller planlægger at blive gravid mens de er tilmeldt dette studie eller inden for 3 år efter modtagelse af studieintervention.

     22. Planer om at blive far til et barn mens de er tilmeldt dette studie eller inden for 3 år efter modtagelse af studieintervention.