Terapia CAR-T Dirigida a CD19 y BCMA en Participantes de Trasplante Renal Altamente Sensibilizados

Criterios de inclusión:

• 1. Hombres o mujeres adultos de 18 a 65 años con enfermedad renal terminal que están en lista de espera para trasplante de riñón y requieren desensibilización para permitir un trasplante renal seguro.

  2. Cohorte 1:

• Se ha identificado un donante vivo que cumple los criterios para donación de riñón según las directrices nacionales y específicas del centro local.
• Participantes altamente sensibilizados con requerimiento de crossmatch de citometría de flujo positivo, resultante de al menos un DSA detectado mediante Luminex SAB durante o antes del Cribado.
• Un crossmatch virtual positivo, utilizando Luminex SAB (MFI ≥ 2000), obtenido dentro de los 30 días previos al Cribado y durante el Cribado.

Cohorte 2:

• PRA mayor o igual al 80% que es consistente con alta sensibilización según criterios nacionales.

• Al menos un anticuerpo anti-HLA que es inaceptable para trasplante renal. 3. Tipificación HLA de alta resolución tanto para el receptor como para el donante dentro de los 2 años previos al Cribado.

  4. El participante es actualmente elegible para trasplante según estándares locales si un injerto estuviera disponible tras completar el tratamiento con la intervención del estudio.

  5. Hemoglobina ≥ 8 g/dL. 6. ANC ≥ 800/μL. 7. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 2000/μL o recuento de células T CD3 ≥ 500/μL. 8. Recuento de plaquetas ≥ 75000/μL. 9. Las vacunaciones deben estar actualizadas de acuerdo con la guía nacional y del centro local para participantes de trasplante.

  10. Positivo para IgG de cápside de EBV. 11. La prueba de infección latente por TB debe ser negativa dentro de los 3 meses previos al Cribado. La prueba debe realizarse utilizando derivado proteico purificado o un ensayo de liberación de IFN-γ (p. ej., QuantiFERON-TB o T-SPOT.TB). Los participantes con prueba positiva para infección latente por TB deben completar terapia apropiada para LTBI.

Un participante se considera elegible si tiene una prueba negativa para LTBI dentro de los 3 meses previos al Cribado, o si ha completado terapia apropiada para LTBI antes del trasplante. El tratamiento para infección latente por TB debe seguir las directrices nacionales.

12. Los participantes deben estar dispuestos a ser hospitalizados durante al menos 2 semanas desde la infusión de AZD0120 y deben residir a menos de 2 horas del hospital durante 2 semanas adicionales tras el alta hospitalaria.

13. Capaz de dar consentimiento informado firmado que incluye cumplir con los requisitos y restricciones listados en el ICF y en este protocolo.

14. El uso de anticonceptivos por participantes masculinos y femeninos debe ser consistente con regulaciones locales respecto a métodos anticonceptivos para aquellos que participan en estudios clínicos.

15. Participantes masculinos no esterilizados sexualmente activos con pareja femenina con potencial de gestación (ver Apéndice D para detalles):

(a) Deben acordar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos 3 años tras la infusión de AZD0120.

(b) Para participantes que reciben LDC pero no AZD0120, el tiempo de anticoncepción dura desde la inscripción hasta 6 meses después de la última dosis de LDC.

(c) Deben abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma dentro de los 3 años posteriores a la infusión de AZD0120.

(d) La pareja femenina de un participante masculino debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos 3 años tras la infusión de AZD0120.

16. Participantes femeninas (ver Apéndice D para detalles):

1. FOCBP sexualmente activas con pareja masculina no esterilizada deben acordar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos 3 años tras la infusión de AZD0120. Para participantes FOCBP que reciben LDC pero no AZD0120, el tiempo de anticoncepción dura desde la inscripción hasta 12 meses después de la última dosis de LDC. La cesación de anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable.
2. Todas las FOCBP deben tener resultado negativo de prueba de embarazo en suero 3 días antes de la inscripción en el Cribado.

3. Deben abstenerse de donar óvulos dentro de los 3 años posteriores a la infusión de AZD0120.

   Criterios de exclusión:

   • 1. Trasplante previo de órgano sólido (excepto riñón) o médula ósea. 2. Glomerulopatía C3, glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complejos inmunes, o glomeruloesclerosis focal y segmentaria como causa de ESKD en el riñón nativo.

     3. Enfermedad arterial periférica severa definida por presencia de dolor en reposo y/o úlceras cutáneas no cicatrizantes.

     4. Historia de ITU recurrente; 2 en 6 meses o 3 en un año. 5. Infección bacteriana, viral o fúngica invasiva activa. Adicionalmente, cualquier infección que requiera hospitalización y antibióticos IV dentro de las 4 semanas previas al Cribado o antibióticos VO dentro de las 2 semanas.

     6. Historia de VIH independientemente del tratamiento. 7. Evidencia de infección activa por hepatitis B basada en HBsAg positivo o anticuerpo core positivo (anti HBc): participantes con anti-HBc positivo pero HBsAg negativo pueden inscribirse si el resultado de prueba de ADN de VHB es negativo durante el Período de Cribado.

     8. Evidencia de infección activa por hepatitis C - Anticuerpo VHC positivo: Participantes con anticuerpo VHC positivo y prueba de ARN de VHC negativa durante el Período de Cribado y ausencia de cirrosis pueden inscribirse.

     9. Carga viral detectable para CMV, EBV, BKV o SARS-CoV-2, determinada por PCR. 10. Serología de CMV incompatible con donante (p. ej., un receptor con serología CMV negativa no debe recibir un órgano de un donante CMV positivo).

     11. Historia de cirrosis o enfermedad hepática severa, incluyendo perfil hepático anormal (AST, ALT, o bilirrubina total > 3 × LSN en el Cribado, excepto para participantes cuya hiperbilirrubinemia se atribuye a síndrome de Gilbert).

     12. Historia de enfermedad de células falciformes o amiloidosis sistémica. 13. Cualquier enfermedad crónica que requiera terapia anticoagulante o antiplaquetaria ininterrumpida, excepto para condiciones clínicamente estables y asintomáticas (p. ej., fibrilación auricular crónica).

     14. Enfermedad activa y severa que requiera terapia inmunosupresora prolongada, excepto glucocorticoides en dosis baja (prednisona o equivalente de prednisona < 10 mg/día).

     15. Recibir tratamiento inmunosupresor continuo, incluyendo corticosteroides (excepto < 10 mg/d de prednisona o equivalente), inmunoglobulina IV, CYC, ácido micofenólico, o azatioprina, desde 90 días antes del Cribado.

     16. Uso de CNI dentro de los 14 días previos al Cribado. 17. Cualquier terapia deplecionante de células B o con anticuerpos monoclonales dentro de los 6 meses previos a la inscripción.

     18. Autorización cardíaca para trasplante con más de 6 meses de antigüedad y/o cualquiera de las siguientes condiciones: insuficiencia cardíaca NYHA Clase III o IV, angina inestable, FEVI < 40%, historia de infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses previos al Cribado) o presencia de desfibrilador cardioversor implantable y/o marcapasos biventricular.

     19. Anormalidad de función pulmonar moderada-severa, definida como saturación de oxígeno en reposo < 92% en aire ambiente o FEV1, capacidad pulmonar total, o DLCO (tras corrección por hemoglobina) < 50% de los valores predichos dentro de los 6 meses previos al Cribado.

     20. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas que amenacen la vida a AZD0120 o sus excipientes, incluyendo DMSO.

     21. Embarazada, amamantando, o planeando quedar embarazada mientras esté inscrita en este estudio o dentro de los 3 años posteriores a recibir la intervención del estudio.

     22. Planes de engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de los 3 años posteriores a recibir la intervención del estudio.