Sintilimab v kombinaci s chemoterapií jako neoadjuvantní a adjuvantní léčba lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu dutiny ústní

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 až 75 let v době zařazení do studie.
• Skóre výkonnostního stavu (PS) ECOG 0-1.
• Primární léze patologicky potvrzena jako orální spinocelulární karcinom (OSCC), včetně nádorů předních dvou třetin jazyka, dásně, sliznice tváře, dna úst, tvrdého patra nebo retromolárního trigona.
• Klinické stadium III nebo IVA, definované jako T1-2 s N1-2, nebo T3-4a a/nebo N0-2, podle TNM klasifikace OSCC 8. vydání AJCC.
• Ochota podstoupit chirurgickou léčbu.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST v1.1.
• Dobrovolná účast s plným porozuměním a podpisem informovaného souhlasu a ochota dodržovat studijní postupy.
• Dostatečná funkce hlavních orgánů, splňující všechna následující laboratorní kritéria:
• 1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l bez podání granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) do 14 dnů před testem.
• 2. Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l bez krevní transfuze v předchozích 14 dnech.
• 3. Hemoglobin > 90 g/l bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v předchozích 14 dnech.
• 4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); ≤ 3 × ULN v případech Gilbertova syndromu nebo nehepatálního zvýšení nepřímého bilirubinu.
• 5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 × ULN u pacientů s postižením jater.
• 6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle vzorce Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
• 7. Dostatečná funkce srážení krve, definovaná jako INR nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• 8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako tyreotropní hormon (TSH) v normálním rozmezí. Subjekty s abnormálním TSH mohou být zařazeny, pokud celkový T3 (nebo FT3) a FT4 jsou v normálních mezích.
• 9. Normální profil myokardiálních enzymů (menší laboratorní abnormality považované vyšetřovatelem za klinicky nevýznamné jsou přijatelné).
• 10. U žen v reprodukčním věku je vyžadován negativní těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před první dávkou studijní léčby (cyklus 1, den 1). Pokud je test z moči nejednoznačný, musí být proveden test ze séra. Ženy mimo reprodukční věk jsou definovány jako ty, které jsou po menopauze alespoň jeden rok nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii.
• 11. Všichni účastníci (muži nebo ženy) s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (roční míra selhání <1 %) po celou dobu léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijního léku nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapie.

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí léčba zaměřená na PD-1, PD-L1, PD-L2 nebo CTLA-4, nebo jiné terapie zaměřené na kostimulační dráhy T-buněk nebo kontrolní body imunity.
• Účast v jiné intervenční klinické studii nebo užití experimentálního léku nebo přístroje do 4 týdnů před první dávkou.
• Historie radioterapie zahrnující oblasti hlavy, krku nebo maxilofaciální oblasti.
• Užití tradičních čínských léků nebo imunomodulačních látek s indikací pro OSCC (např. thymosin, interferon, interleukin) do 2 týdnů před prvním podáním; lokální terapie pro kontrolu pleurálního výpotku je povolena.
• Historie aktivního autoimunitního onemocnění v posledních 2 letech vyžadující systémovou terapii (např. kortikosteroidy nebo imunosupresiva). Výjimky zahrnují:
• 1. Hypotyreóza kontrolovaná substituční terapií hormony štítné žlázy.
• 2. Diabetes mellitus kontrolovaný inzulinem.
• 3. Nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy léčená fyziologickými dávkami kortikosteroidů.
• Užití imunosupresivních látek:
• 1. Systémová terapie kortikosteroidy do 1 týdne před první dávkou je zakázána.
• 2. Užití jiných imunosupresivních léků je zakázáno.
• 3. Intranazální, inhalační nebo topické kortikosteroidy jsou povoleny.
• 4. Fyziologické dávky kortikosteroidů (např. prednison ≤10 mg/den nebo ekvivalent) jsou povoleny.
• Předchozí systémová protinádorová terapie, s výjimkou pacientů, kteří měli ≥12 měsíců interval bez léčby mezi poslední chemoterapií a zahájením neoadjuvantní terapie.
• Předchozí alogenní transplantace orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk (s výjimkou transplantace rohovky).
• Známá přecitlivělost na sintilimab, karboplatinu, cisplatiny, nab-paclitaxel nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Nenastolení návratu k výchozímu stavu nebo ≤ stupně 1 (kromě únavy nebo alopecie) od nežádoucích účinků nebo komplikací předchozích intervencí před zařazením.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní na protilátky HIV-1/2).
• Neléčená aktivní infekce hepatitidou B (pozitivní HBsAg s HBV-DNA nad ULN). Subjekty splňující následující kritéria mohou být zařazeny:
• 1. Virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) a přijímání antivirové terapie během studie k prevenci reaktivace.
• 2. Subjekty, které jsou anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) a HBV-DNA(-), nevyžadují profylaktickou antivirovou terapii, ale musí být pečlivě monitorovány na reaktivaci viru.
• Aktivní infekce hepatitidou C (pozitivní na protilátky HCV s HCV-RNA nad dolní hranicí detekce).
• Podání živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou (inaktivované vakcíny, jako je inaktivovaná vakcína proti chřipce, jsou povoleny; intranazální živé vakcíny nejsou povoleny).
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Přítomnost závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:
• 1. Srdeční poruchy: závažné arytmie (např. úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého nebo vyššího stupně, komorová arytmie nebo perzistující fibrilace síní), nestabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání (NYHA třída ≥ II).
• 2. Cévní poruchy: historie nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, přechodné ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody do 6 měsíců před zařazením.
• 3. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg).
• 4. Plicní poruchy: neinfekční pneumonitida vyžadující terapii kortikosteroidy do 1 roku před první dávkou, nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění.
• 5. Infekční onemocnění: aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, nebo závažné nekontrolované infekce.
• 6. Aktivní plicní tuberkulóza.
• 7. Gastrointestinální poruchy: klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces nebo střevní obstrukce.
• 8. Jaterní poruchy: cirhóza jater, dekompenzované jaterní onemocnění nebo akutní/chronická aktivní hepatitida.
• 9. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus: hladina glukózy nalačno (FBG) >10 mmol/l.
• 10. Porucha funkce ledvin: bílkovina v moči ≥++ při vyšetření moči a 24hodinová bílkovina v moči >1,0 g.
• 11. Psychiatrické poruchy: závažné duševní onemocnění, které může ovlivnit dodržování léčby.
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast v této studii.