Sintilimab plus Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Behandlung für lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• ECOG-Performance-Status (PS) von 0-1.
• Primärläsion pathologisch bestätigt als Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle (OSCC), einschließlich Tumoren der vorderen zwei Drittel der Zunge, des Zahnfleischs, der Wangenschleimhaut, des Mundbodens, des harten Gaumens oder des Retromolardreiecks.
• Klinisches Stadium III oder IVA, definiert als T1-2 mit N1-2, oder T3-4a und/oder N0-2, gemäß dem AJCC 8. Auflage OSCC TNM-Staging-System.
• Bereitschaft zur chirurgischen Behandlung.
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
• Freiwillige Teilnahme mit vollständigem Verständnis und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung sowie Bereitschaft zur Einhaltung der Studienabläufe.
• Ausreichende Funktion der Hauptorgane, die alle folgenden Laborwerte erfüllen:
• 1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ohne Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) innerhalb von 14 Tagen vor dem Test.
• 2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L ohne Bluttransfusion innerhalb der letzten 14 Tage.
• 3. Hämoglobin > 90 g/L ohne Bluttransfusion oder Erythropoetin-Gebrauch innerhalb der letzten 14 Tage.
• 4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); ≤ 3 × ULN bei Gilbert-Syndrom oder nicht-hepatischer indirekter Bilirubinerhöhung.
• 5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung.
• 6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min.
• 7. Ausreichende Gerinnungsfunktion, definiert als INR oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• 8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Normbereich. Probanden mit abnormalem TSH können eingeschlossen werden, wenn Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb der Normgrenzen liegen.
• 9. Normales Myokard-Enzym-Profil (geringfügige Laborabweichungen, die vom Prüfer als klinisch nicht signifikant eingestuft werden, sind akzeptabel).
• 10. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erforderlich. Falls der Urintest unbestimmt ist, muss ein Serumtest durchgeführt werden. Nicht gebärfähige Frauen sind definiert als solche, die seit mindestens einem Jahr postmenopausal sind oder chirurgisch sterilisiert wurden oder eine Hysterektomie hatten.
• 11. Alle Teilnehmer (männlich oder weiblich) mit Fortpflanzungspotenzial müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für mindestens 120 Tage nach der letzten Studienmedikamentendosis oder 180 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (jährliche Versagensrate <1%) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung gegen PD-1, PD-L1, PD-L2 oder CTLA-4 oder andere Therapien, die T-Zell-Kostimulations- oder Immun-Checkpoint-Wege anzielen.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Verwendung eines Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Vorgeschichte von Strahlentherapie im Kopf-, Hals- oder Gesichtsbereich.
• Verwendung von traditionellen chinesischen Medikamenten oder immunmodulatorischen Mitteln mit OSCC-Indikationen (z. B. Thymosin, Interferon, Interleukin) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung; lokale Therapie zur Kontrolle von Pleuraergüssen ist erlaubt.
• Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, die eine systemische Therapie erforderte (z. B. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Ausnahmen sind:
• 1. Hypothyreose, die mit Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie kontrolliert wird.
• 2. Diabetes mellitus, der mit Insulin kontrolliert wird.
• 3. Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, die mit physiologischen Dosen von Kortikosteroiden behandelt wird.
• Verwendung von immunsuppressiven Mitteln:
• 1. Systemische Kortikosteroidtherapie innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis ist verboten.
• 2. Verwendung anderer immunsuppressiver Medikamente ist verboten.
• 3. Intranasale, inhalative oder topische Kortikosteroide sind erlaubt.
• 4. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden (z. B. Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent) sind erlaubt.
• Vorherige systemische Antitumortherapie, außer Patienten, die ≥12 Monate behandlungsfreies Intervall zwischen der letzten Chemotherapie und Beginn der neoadjuvanten Therapie hatten.
• Frühere allogene Organ- oder hämatopoetische Stammzelltransplantation (außer Hornhauttransplantation).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sintilimab, Carboplatin, Cisplatin, Nab-Paclitaxel oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Nicht-Wiederherstellung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (außer Müdigkeit oder Haarausfall) von unerwünschten Ereignissen oder Komplikationen früherer Eingriffe vor der Einschreibung.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper positiv).
• Unbehandelte aktive Hepatitis-B-Infektion (HBsAg positiv mit HBV-DNA über der ULN). Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllen, können eingeschlossen werden:
• 1. HBV-Viruslast <1000 Kopien/mL (200 IU/mL) und während der Studie antivirale Therapie zur Reaktivierungsprophylaxe erhalten.
• 2. Probanden, die anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) und HBV-DNA(-) sind, benötigen keine prophylaktische antivirale Therapie, müssen jedoch eng auf Virusreaktivierung überwacht werden.
• Aktive Hepatitis-C-Infektion (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze).
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (inaktivierte Impfstoffe, wie inaktivierter Influenza-Impfstoff, sind erlaubt; intranasale Lebendimpfstoffe sind nicht erlaubt).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Vorhandensein schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• 1. Herzstörungen: schwere Arrhythmien (z. B. kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten Grades oder höher, ventrikuläre Arrhythmie oder persistierendes Vorhofflimmern), instabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II).
• 2. Gefäßstörungen: Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• 3. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer RR >140 mmHg oder diastolischer RR >90 mmHg).
• 4. Lungenstörungen: nicht-infektiöse Pneumonitis, die innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis eine Kortikosteroidtherapie erforderte, oder aktive interstitielle Lungenerkrankung.
• 5. Infektionskrankheiten: aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, oder schwere unkontrollierte Infektionen.
• 6. Aktive Lungentuberkulose.
• 7. Magen-Darm-Störungen: klinisch aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess oder Darmverschluss.
• 8. Leberstörungen: Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung oder akute/chronische aktive Hepatitis.
• 9. Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus: Nüchternblutzucker (FBG) >10 mmol/L.
• 10. Nierenfunktionsstörung: Urinprotein ≥++ im Urintest und 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g.
• 11. Psychische Störungen: schwere psychische Erkrankung, die die Therapietreue beeinträchtigen könnte.
• Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht.