Sintilimab plus chemotherapie als neoadjuvante en adjuvante behandeling voor lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in de mondholte

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 tot 75 jaar op het moment van inschrijving.
• ECOG Performance Status (PS) score van 0-1.
• Primaire laesie pathologisch bevestigd als oraal plaveiselcelcarcinoom (OSCC), inclusief tumoren van de voorste tweederde van de tong, gingiva, wangslijmvlies, mondbodem, hard gehemelte of retromolaire trigonum.
• Klinisch stadium III of IVA, gedefinieerd als T1-2 met N1-2, of T3-4a en/of N0-2, volgens het AJCC 8e editie OSCC TNM-stadiëringsysteem.
• Bereidheid tot chirurgische behandeling.
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 criteria.
• Vrijwillige deelname met volledig begrip en ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, en bereidheid om de studieprocedures na te leven.
• Voldoende functie van de belangrijkste organen, voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria:
• 1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L zonder toediening van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 14 dagen voorafgaand aan de test.
• 2. Trombocytentelling ≥ 100 × 10⁹/L zonder bloedtransfusie binnen de voorgaande 14 dagen.
• 3. Hemoglobine > 90 g/L zonder bloedtransfusie of erytropoëtinegebruik binnen de voorgaande 14 dagen.
• 4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN); ≤ 3 × ULN bij gevallen van het syndroom van Gilbert of niet-hepatische indirecte bilirubineverhoging.
• 5. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 × ULN voor patiënten met hepatische betrokkenheid.
• 6. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN en creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault formule) ≥ 60 mL/min.
• 7. Voldoende stollingsfunctie, gedefinieerd als INR of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• 8. Normale schildklierfunctie, gedefinieerd als thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) binnen het normale bereik.
  Proefpersonen met afwijkende TSH kunnen worden ingeschreven als totaal T3 (of FT3) en FT4 binnen normale grenzen zijn.
• 9. Normaal myocardiaal enzymprofiel (kleine laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker als klinisch niet-significant worden beschouwd, zijn acceptabel).
• 10.
  Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd is een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling (Cyclus 1, Dag 1) vereist.
  Indien de urinetest onbepaald is, moet een serumtest worden uitgevoerd.
  Niet-vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die minstens één jaar postmenopauzaal zijn of die chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan.
• 11.
  Alle deelnemers (mannelijk of vrouwelijk) met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (jaarlijks falingspercentage <1%) gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel of 180 dagen na de laatste chemotherapiedosis.

Exclusiecriteria:

• Eerdere behandeling gericht op PD-1, PD-L1, PD-L2 of CTLA-4, of andere therapieën gericht op T-cel co-stimulatoire of immuuncheckpoint paden.
• Deelname aan een andere interventionele klinische studie of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Voorgeschiedenis van radiotherapie waarbij het hoofd, de nek of de maxillofaciale regio's betrokken waren.
• Gebruik van traditionele Chinese geneesmiddelen of immunomodulerende middelen met OSCC-indicaties (bijv. thymosine, interferon, interleukine) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosering; lokale therapie voor controle van pleuravocht is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar die systemische therapie vereiste (bijv. corticosteroïden of immunosuppressiva).
  Uitzonderingen zijn onder meer:
• 1. Hypothyreoïdie gecontroleerd met schildklierhormoonvervangende therapie.
• 2. Diabetes mellitus gecontroleerd met insuline.
• 3. Bijnier- of hypofyse-insufficiëntie behandeld met fysiologische doses corticosteroïden.
• Gebruik van immunosuppressiva:
• 1. Systemische corticosteroïdentherapie binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis is verboden.
• 2. Gebruik van andere immunosuppressieve geneesmiddelen is verboden.
• 3. Intranasale, geïnhaleerde of topische corticosteroïden zijn toegestaan.
• 4. Fysiologische doses corticosteroïden (bijv. prednison ≤10 mg/dag of equivalent) zijn toegestaan.
• Eerdere systemische antitumortherapie, behalve patiënten die een behandelvrije interval van ≥12 maanden hebben gehad tussen de laatste chemotherapie en de start van neoadjuvante therapie.
• Eerdere allogene orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie (exclusief hoornvliestransplantatie).
• Bekende overgevoeligheid voor sintilimab, carboplatine, cisplatine, nab-paclitaxel of een van hun hulpstoffen.
• Onvermogen om te herstellen tot baseline of ≤ graad 1 (behalve vermoeidheid of alopecia) van bijwerkingen of complicaties van eerdere interventies voorafgaand aan inschrijving.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV-1/2-antilichaam positief).
• Ongetrapte actieve hepatitis B-infectie (HBsAg positief met HBV-DNA boven de ULN).
  Proefpersonen die aan de volgende criteria voldoen, kunnen worden ingeschreven:
• 1. HBV-virale lading <1000 kopieën/mL (200 IU/mL) en ontvangend antivirale therapie tijdens de studie om reactivatie te voorkomen.
• 2. Proefpersonen die anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) en HBV-DNA(-) zijn, hebben geen profylactische antivirale therapie nodig, maar moeten nauwlettend worden gevolgd op virale reactivatie.
• Actieve hepatitis C-infectie (HCV-antilichaam positief met HCV-RNA boven de ondergrens van detectie).
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (geïnactiveerde vaccins, zoals geïnactiveerd griepvaccin, zijn toegestaan; intranasale levende vaccins zijn niet toegestaan).
• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
• Aanwezigheid van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:
• 1. Hartstoornissen: ernstige aritmieën (bijv. volledig linker bundeltakblok, atrioventriculair blok van tweede graad of hoger, ventriculaire aritmie of persisterende atriale fibrillatie), instabiele angina pectoris of congestief hartfalen (NYHA klasse ≥ II).
• 2. Vasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• 3. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg).
• 4. Pulmonale stoornissen: niet-infectieuze pneumonitis die corticosteroïdentherapie vereiste binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, of actieve interstitiële longziekte.
• 5. Infectieziekten: actieve infecties die systemische behandeling vereisen, of ernstige ongecontroleerde infecties.
• 6. Actieve pulmonale tuberculose.
• 7. Gastro-intestinale stoornissen: klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominal abces of darmobstructie.
• 8. Hepatische stoornissen: levercirrose, gedecompenseerde leverziekte of acute/chronische actieve hepatitis.
• 9. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus: nuchtere bloedglucose (FBG) >10 mmol/L.
• 10. Nierdisfunctie: urine-eiwit ≥++ bij urineonderzoek en 24-uurs urine-eiwit >1,0 g.
• 11. Psychiatrische stoornissen: ernstige psychische aandoening die de therapietrouw kan beïnvloeden.
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan deze studie.