Sintilimab mais Quimioterapia como Tratamento Neoadjuvante e Adjuvante para Carcinoma Oral de Células Escamosas Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos no momento da inscrição.
• Estado de Performance (PS) ECOG de 0-1.
• Lesão primária confirmada patologicamente como carcinoma de células escamosas oral (OSCC), incluindo tumores dos dois terços anteriores da língua, gengiva, mucosa bucal, soalho da boca, palato duro ou trígono retromolar.
• Estádio clínico III ou IVA, definido como T1-2 com N1-2, ou T3-4a e/ou N0-2, de acordo com o sistema de estadiamento TNM do OSCC da 8ª edição da AJCC.
• Disposição para submeter-se a tratamento cirúrgico.
• Presença de pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST v1.1.
• Participação voluntária com compreensão total e assinatura do formulário de consentimento informado, e disposição para cumprir os procedimentos do estudo.
• Função adequada dos principais órgãos, cumprindo todos os seguintes critérios laboratoriais:
• 1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L sem administração de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) nos 14 dias anteriores ao teste.
• 2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L sem transfusão de sangue nos 14 dias anteriores.
• 3. Hemoglobina > 90 g/L sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos 14 dias anteriores.
• 4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (ULN); ≤ 3 × ULN em casos de síndrome de Gilbert ou elevação de bilirrubina indireta não hepática.
• 5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 × ULN para doentes com envolvimento hepático.
• 6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
• 7. Função de coagulação adequada, definida como INR ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• 8. Função tiroideia normal, definida como hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro do intervalo normal.
  Participantes com TSH anormal podem ser inscritos se o T3 total (ou FT3) e FT4 estiverem dentro dos limites normais.
• 9. Perfil de enzimas miocárdicas normal (anomalias laboratoriais menores consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador são aceitáveis).
• 10.
  Para mulheres em idade fértil, é necessário um teste de gravidez na urina ou soro negativo nos 3 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1).
  Se o teste de urina for indeterminado, deve ser realizado um teste sérico.
  Mulheres não férteis são definidas como aquelas que estão na menopausa há pelo menos um ano ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia.
• 11.
  Todos os participantes (homens ou mulheres) com potencial reprodutivo devem concordar em usar contraceção altamente eficaz (taxa de falha anual <1%) durante todo o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo ou 180 dias após a última dose de quimioterapia.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio direcionado a PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, ou outras terapias direcionadas a vias de coestimulação de células T ou pontos de controlo imunitário.
• Participação noutro ensaio clínico intervencionista ou uso de um medicamento ou dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Histórico de radioterapia envolvendo as regiões da cabeça, pescoço ou maxilofacial.
• Uso de medicamentos tradicionais chineses ou agentes imunomoduladores com indicações para OSCC (por exemplo, timosina, interferão, interleucina) nas 2 semanas anteriores à primeira dose; terapia local para controlo de derrame pleural é permitida.
• Histórico de doença autoimune ativa nos últimos 2 anos que necessitou de terapia sistémica (por exemplo, corticosteroides ou imunossupressores).
  Exceções incluem:
• 1. Hipotireoidismo controlado com terapia de reposição hormonal da tiroide.
• 2. Diabetes mellitus controlada com insulina.
• 3. Insuficiência adrenal ou hipofisária tratada com doses fisiológicas de corticosteroides.
• Uso de agentes imunossupressores:
• 1. Terapia com corticosteroides sistémicos na semana anterior à primeira dose é proibida.
• 2. Uso de outros medicamentos imunossupressores é proibido.
• 3. Corticosteroides intranasais, inalados ou tópicos são permitidos.
• 4. Doses fisiológicas de corticosteroides (por exemplo, prednisona ≤10 mg/dia ou equivalente) são permitidas.
• Terapia antineoplásica sistémica prévia, exceto doentes que tiveram um intervalo livre de tratamento ≥12 meses entre a última quimioterapia e o início da terapia neoadjuvante.
• Transplante alogénico de órgão ou de células estaminais hematopoiéticas prévio (excluindo transplante de córnea).
• Hipersensibilidade conhecida a sintilimabe, carboplatina, cisplatina, nab-paclitaxel ou qualquer um dos seus excipientes.
• Falha em recuperar para o valor basal ou ≤ grau 1 (exceto fadiga ou alopecia) de eventos adversos ou complicações de intervenções anteriores antes da inscrição.
• Infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (anticorpo VIH-1/2 positivo).
• Infeção ativa por hepatite B não tratada (HBsAg positivo com ADN-VHB acima do ULN).
  Participantes que preencham os seguintes critérios podem ser inscritos:
• 1. Carga viral do VHB <1000 cópias/mL (200 UI/mL) e a receber terapia antiviral durante o estudo para prevenir reativação.
• 2. Participantes que sejam anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) e ADN-VHB(-) não necessitam de terapia antiviral profilática, mas devem ser monitorizados de perto para reativação viral.
• Infeção ativa por hepatite C (anticorpo VHC positivo com ARN-VHC acima do limite inferior de deteção).
• Receção de uma vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose (vacinas inativadas, como a vacina inativada contra a gripe, são permitidas; vacinas vivas intranasais não são permitidas).
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Presença de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo, mas não se limitando a:
• 1. Distúrbios cardíacos: arritmias graves (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilação auricular persistente), angina instável ou insuficiência cardíaca congestiva (classe NYHA ≥ II).
• 2. Distúrbios vasculares: histórico de angina instável, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à inscrição.
• 3. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg).
• 4. Distúrbios pulmonares: pneumonite não infecciosa que necessitou de terapia com corticosteroides no ano anterior à primeira dose, ou doença pulmonar intersticial ativa.
• 5. Doenças infecciosas: infeções ativas que necessitam de tratamento sistémico, ou infeções graves não controladas.
• 6. Tuberculose pulmonar ativa.
• 7. Distúrbios gastrointestinais: diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal ou obstrução intestinal.
• 8. Distúrbios hepáticos: cirrose hepática, doença hepática descompensada ou hepatite ativa aguda/crónica.
• 9. Diabetes mellitus mal controlada: glicemia em jejum (FBG) >10 mmol/L.
• 10. Disfunção renal: proteína na urina ≥++ na análise de urina e proteína urinária de 24 horas >1,0 g.
• 11. Distúrbios psiquiátricos: doença mental grave que possa afetar a adesão ao tratamento.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o participante inadequado para participar neste estudo.