Sintilimab plus chemioterapia jako leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym jamy ustnej

Kryteria włączenia:

• Wiek od 18 do 75 lat w momencie rekrutacji.
• Wskaźnik sprawności ECOG (PS) 0-1.
• Zmiana pierwotna potwierdzona patologicznie jako płaskonabłonkowy rak jamy ustnej (OSCC), w tym guzy przednich dwóch trzecich języka, dziąseł, błony śluzowej policzka, dna jamy ustnej, podniebienia twardego lub trójkąta zatrzonowcowego.
• Stopień zaawansowania klinicznego III lub IVA, zdefiniowany jako T1-2 z N1-2 lub T3-4a i/lub N0-2, zgodnie z systemem klasyfikacji TNM OSCC według 8. wydania AJCC.
• Gotowość do poddania się leczeniu chirurgicznemu.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
• Dobrowolny udział z pełnym zrozumieniem i podpisaniem formularza świadomej zgody oraz gotowość do przestrzegania procedur badania.
• Prawidłowa funkcja głównych narządów, spełniająca wszystkie poniższe kryteria laboratoryjne:
• 1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l bez podania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 14 dni przed badaniem.
• 2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l bez transfuzji krwi w ciągu poprzednich 14 dni.
• 3. Hemoglobina > 90 g/l bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu poprzednich 14 dni.
• 4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN); ≤ 3 × GGN w przypadku zespołu Gilberta lub niezwiązanej z wątrobą hiperbilirubinemii pośredniej.
• 5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; ≤ 5 × GGN u pacjentów z zajęciem wątroby.
• 6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.
• 7. Prawidłowa funkcja układu krzepnięcia, zdefiniowana jako INR lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN.
• 8. Prawidłowa czynność tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w zakresie normy. Pacjenci z nieprawidłowym TSH mogą zostać włączeni, jeśli całkowite T3 (lub FT3) i FT4 mieszczą się w granicach normy.
• 9. Prawidłowy profil enzymów mięśnia sercowego (dopuszczalne są niewielkie nieprawidłowości laboratoryjne uznane przez badacza za klinicznie nieistotne).
• 10. Dla kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego (cykl 1, dzień 1). Jeśli test z moczu jest niejednoznaczny, należy wykonać test z surowicy. Kobiety niepłodne definiuje się jako te, które są po menopauzie od co najmniej jednego roku lub przeszły sterylizację chirurgiczną lub histerektomię.
• 11. Wszyscy uczestnicy (mężczyźni lub kobiety) z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń roczny <1%) przez cały okres leczenia i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce leku badanego lub 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie skierowane przeciwko PD-1, PD-L1, PD-L2 lub CTLA-4, lub inne terapie ukierunkowane na szlaki kostymulacji limfocytów T lub punkty kontrolne układu odpornościowego.
• Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub stosowanie leku lub urządzenia eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• Wywiad radioterapii obejmującej okolice głowy, szyi lub szczękowo-twarzowe.
• Stosowanie tradycyjnych leków chińskich lub środków immunomodulujących z wskazaniami do OSCC (np. tymozyna, interferon, interleukina) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; dopuszczalne jest leczenie miejscowe w celu kontroli wysięku opłucnowego.
• Wywiad aktywnej choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 2 lat wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (np. kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi). Wyjątki obejmują:
• 1. Niedoczynność tarczycy kontrolowaną terapią zastępczą hormonami tarczycy.
• 2. Cukrzycę kontrolowaną insuliną.
• 3. Niewydolność nadnerczy lub przysadki leczoną fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych:
• 1. Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką jest zabroniona.
• 2. Stosowanie innych leków immunosupresyjnych jest zabronione.
• 3. Kortykosteroidy donosowe, wziewne lub miejscowe są dopuszczalne.
• 4. Fizjologiczne dawki kortykosteroidów (np. prednizon ≤10 mg/dzień lub ekwiwalent) są dopuszczalne.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, z wyjątkiem pacjentów, u których okres wolny od leczenia między ostatnią chemioterapią a rozpoczęciem terapii neoadjuwantowej wynosi ≥12 miesięcy.
• Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie narządu lub komórek macierzystych krwiotworzenia (z wyłączeniem przeszczepienia rogówki).
• Znana nadwrażliwość na sintilimab, karboplatynę, cisplatynę, nab-paklitaksel lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.
• Niewyzdrowienie do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem zmęczenia lub łysienia) z powodu działań niepożądanych lub powikłań wcześniejszych interwencji przed rekrutacją.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV-1/2).
• Nieleczone aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni z HBV-DNA powyżej GGN). Pacjenci spełniający następujące kryteria mogą zostać włączeni:
• 1. Wiremia HBV <1000 kopii/ml (200 IU/ml) i otrzymywanie terapii przeciwwirusowej w trakcie badania w celu zapobiegania reaktywacji.
• 2. Pacjenci, którzy są anty-HBc(+), HBsAg(-), anty-HBs(-) i HBV-DNA(-) nie wymagają profilaktycznej terapii przeciwwirusowej, ale muszą być ściśle monitorowani pod kątem reaktywacji wirusa.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie z HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (szczepionki inaktywowane, takie jak inaktywowana szczepionka przeciw grypie, są dopuszczalne; żywe szczepionki donosowe są niedozwolone).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Obecność ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym, ale nie ograniczając się do:
• 1. Zaburzenia sercowe: ciężkie zaburzenia rytmu (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub wyższy, arytmie komorowe lub utrwalony migotanie przedsionków), niestabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II).
• 2. Zaburzenia naczyniowe: wywiad niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, przemijającego napadu niedokrwiennego lub udaru w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją.
• 3. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe RR >140 mmHg lub rozkurczowe RR >90 mmHg).
• 4. Zaburzenia płucne: nieinfekcyjne zapalenie płuc wymagające leczenia kortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
• 5. Choroby zakaźne: aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub ciężkie niekontrolowane infekcje.
• 6. Aktywna gruźlica płuc.
• 7. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: klinicznie aktywna choroba uchyłkowa, ropień wewnątrzbrzuszny lub niedrożność jelit.
• 8. Zaburzenia wątrobowe: marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby lub ostre/przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.
• 9. Źle kontrolowana cukrzyca: glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/l.
• 10. Dysfunkcja nerek: białkomocz ≥++ w badaniu moczu i dobowe wydalanie białka z moczem >1,0 g.
• 11. Zaburzenia psychiczne: ciężka choroba psychiczna, która może wpływać na przestrzeganie zaleceń leczenia.
• Jakikolwiek inny stan, który, w opinii badacza, czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału w tym badaniu.