Jednoramenná, fáze II, multicentrická klinická studie Sintilimabu během perioperativního období u pacientů s resekovatelným lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas byl získán před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií; 2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let; 3. Pacienti s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, včetně karcinomů dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu (kromě karcinomů nosohltanu a paranazálních dutin), potvrzeným histologicky nebo cytologicky hodnocením vyšetřovatele jako resekabilní, včetně karcinomů dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu; 4. Stádium zařazení: stádium III–IVA (AJCC 8. vydání); 5. Operabilní a ochotný podstoupit radikální chirurgický výkon po vyhodnocení multidisciplinárním týmem; 6. Pacient nedostal žádnou protinádorovou léčbu, včetně, ale ne omezeno na, chirurgie, radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie atd.

7. Alespoň jedna radiograficky měřitelná léze podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, verze 1.1); 8. ECOG PS skóre 0–1; 9. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce; 10. Adekvátní funkce orgánů, subjekt musí splňovat následující laboratorní ukazatele:

1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l bez použití granulocytárního kolonie-stimulujícího faktoru v posledních 14 dnech.
2. počet trombocytů ≥100×10⁹/l bez transfuze krve v posledních 14 dnech.
3. hemoglobin >9 g/dl při absenci transfuze krve nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech;
4. Celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normální hodnoty (ULN);
5. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN
6. sérový kreatinin ≤1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroftova–Gaultova vzorce) ≥60 ml/min;
7. dobrá funkce srážení krve, definovaná jako INR nebo PT ≤1,5násobek ULN;
8. Euthyroidní stav, definovaný jako tyreotropní hormon (TSH) v normálním rozmezí. Pokud byla bazální TSH mimo normální rozmezí, mohli být subjekty zařazeny, pokud byly celkové T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí.
9. Myokardiální enzymy v normálním rozmezí (byly povoleny i jednoduché laboratorní abnormality, které vyšetřovatelé hodnotili jako klinicky nevýznamné); 11. U žen v reprodukčním věku by měl být proveden negativní těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před podáním první dávky studijního léku (den 1 cyklu 1). Pokud výsledek těhotenského testu z moči nemohl být potvrzen jako negativní, byl vyžádán krevní těhotenský test. Ženy, které nebyly v reprodukčním věku, byly definovány jako ty, které byly po menopauze alespoň 1 rok nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii.

12. Pokud existovalo riziko těhotenství, všichni subjekty (muži nebo ženy) museli používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu léčby až do 120 dnů po poslední dávce studijního léku během léčby (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapeutického léku).

Kritéria vyloučení:

1. Karcinom nosohltanu nebo paranazálních dutin;
2. Vzdálené metastázy potvrzené klinickým nebo zobrazovacím vyšetřením;
3. Zhoubná onemocnění jiná než spinocelulární karcinom hlavy a krku (s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ) diagnostikovaná do 3 let před první dávkou;
4. Aktuální účast v intervenční klinické studii, nebo podstoupení jiného studijního léku nebo použití studijního zařízení do 4 týdnů před první dávkou;
5. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látkou nebo látkou zaměřenou na jiný T-buněčný receptor, který ji stimuluje nebo koinhibuje (např. CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Podstoupení protinádorové čínské patentní medicíny nebo imunomodulačních léků (včetně tymosinu, interferonu a interleukinu, s výjimkou lokálního použití k ovládání pleurálního výpotku) se systémovou léčbou do 2 týdnů před první dávkou;
7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou terapii (např. chorobu modifikující léky, glukokortikoidy nebo imunosupresiva) se vyskytlo do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické glukokortikoidy pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy) nebyly považovány za systémovou terapii;
8. Podstupování systémových glukokortikoidů (s výjimkou topických glukokortikoidů nosním sprejem, inhalací nebo jinou cestou) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první studijní dávkou; Poznámka: Byly povoleny fyziologické dávky glukokortikoidů (prednison ≤10 mg/den nebo ekvivalent).
9. Známá transplantace alogenního orgánu (s výjimkou transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
10. Známá alergie na sintilimab nebo pomocné látky;
11. Známá anamnéza infekce lidským virem imunodeficience (HIV) (tj. pozitivita protilátek HIV1/2);

12. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivita HBsAg a kopie HBV-DNA vyšší než horní hranice normy v laboratoři participujícího centra);

    Poznámka: Subjekty s hepatitidou B, které splňovaly následující kritéria, byly také způsobilé k zařazení:

    1. Virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou, subjekty by měly dostávat anti-HBV terapii po celou dobu studijní chemoterapie, aby se zabránilo reaktivaci viru
    2. Subjekty s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a negativní virovou náloží HBV nevyžadují profylaktickou anti-HBV terapii, ale je nutný pečlivý monitoring pro reaktivaci viru
13. Aktivně infikované subjekty HCV (pozitivita protilátek HCV s hladinou HCV-RNA nad dolní hranicí detekce);
14. Obdržení živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1); Poznámka: Podání injekční inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce do 30 dnů před první dávkou je povoleno; Živá, atenuovaná, intranazální vakcína proti chřipce nebyla povolena.
15. Těhotné nebo kojící ženy;

16. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako například:

    1. významné rytmické, vodivé nebo morfologické abnormality na klidovém EKG, které jsou symptomatické a obtížně kontrolovatelné, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, ≥III. stupeň srdečního bloku, komorová arytmie nebo fibrilace síní;
    2. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy ≥2;
    3. jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak atd., do 6 měsíců před zařazením;
    4. špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický tlak >140 mmHg, diastolický tlak >90 mmHg);
    5. anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy do 1 roku před první dávkou nebo aktuálně klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
    6. aktivní plicní tuberkulóza;
    7. přítomnost aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou terapii;
    8. klinicky aktivní divertikulitida, břišní absces a gastrointestinální obstrukce;
    9. jaterní onemocnění, jako je cirhóza, dekompenzované jaterní onemocnění, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
    10. špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno (FBG) >10 mmol/l);
    11. rutinní vyšetření moči ukázalo bílkovinu v moči ≥++ a potvrzené 24hodinové kvantitativní vyšetření bílkoviny v moči >1,0 g;
    12. pacienti s duševními poruchami, kteří nejsou schopni spolupracovat s léčbou;
17. Anamnéza nebo důkazy onemocnění, léčby nebo laboratorních abnormalit, nebo jiných stavů, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zařazení, které by mohly ovlivnit výsledky studie nebo vyloučit plnou účast ve studii.