Um Estudo Clínico de Fase II, Monocêntrico, Multi-centro de Sintilimab Durante o Período Perioperatório em Doentes com Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço Localmente Avançado e Ressecável

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito foi obtido antes de qualquer procedimento relacionado com o ensaio ser realizado; 2. Homem ou mulher ≥18 anos; 3. Doentes com carcinoma de células escamosas localmente avançado da cabeça e pescoço, incluindo cancros oral, orofaríngeo, hipofaríngeo e laríngeo (exceto cancros nasofaríngeo e dos seios perinasais), confirmado histológica ou citologicamente por avaliação do investigador como ressecável, incluindo cancros oral, orofaríngeo, hipofaríngeo e laríngeo; 4. Estádio de inscrição: estádio III-IVA (AJCC 8ª edição); 5. Operável e disposto a aceitar cirurgia radical após avaliação por equipa multidisciplinar; 6. O doente não tinha recebido qualquer tratamento anti-tumoral, incluindo mas não limitado a cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia dirigida, etc.

7. Pelo menos uma lesão radiograficamente mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST, versão 1.1); 8. Pontuação ECOG PS de 0-1; 9. Tempo de sobrevivência esperado > 3 meses; 10. Função orgânica adequada, o sujeito deve cumprir os seguintes indicadores laboratoriais:

1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5x109/L sem uso de fator estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias.
2. contagem de plaquetas ≥100×109/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias.
3. hemoglobina > na ausência de transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias; 9g/dL;
4. Bilirrubina total ≤1.5× limite superior do valor normal (ULN);
5. aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2.5×ULN
6. creatinina sérica ≤1.5×ULN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
7. boa função de coagulação, definida como INR ou PT ≤1.5 vezes ULN;
8. Eutiróideo, definido como hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro da gama normal. Se a TSH basal estivesse fora da gama normal, os sujeitos poderiam ser incluídos se o T3 total (ou FT3) e FT4 estivessem dentro da gama normal.
9. Enzimas cardíacas dentro da gama normal (anomalias laboratoriais simples que fossem consideradas pelos investigadores como não clinicamente significativas também eram permitidas); 11. Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez urinário ou sérico negativo deve ser realizado dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento em estudo (dia 1 do ciclo 1). Se um resultado de teste de gravidez urinário não pudesse ser confirmado como negativo, era solicitado um teste de gravidez sanguíneo. Mulheres que não estivessem em idade reprodutiva eram definidas como aquelas que estivessem na menopausa há pelo menos 1 ano ou que tivessem sido submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia.

12. Se houvesse risco de gravidez, todos os sujeitos (homem ou mulher) eram obrigados a usar contraceção com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo em tratamento (ou 180 dias após a última dose do medicamento quimioterápico).

Critérios de Exclusão:

1. Cancro nasofaríngeo ou dos seios perinasais;
2. Metástase à distância confirmada por exame clínico ou de imagem;
3. Doenças malignas além do carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (excluindo carcinoma basocelular radical, carcinoma de células escamosas da pele, e/ou carcinoma in situ ressecado radicalmente) diagnosticadas dentro de 3 anos antes da primeira dose;
4. Atualmente a participar num tratamento de estudo clínico intervencionista, ou a receber outro medicamento em estudo ou a usar um dispositivo em estudo dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
5. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-PD-L2 ou um agente direcionado a outro recetor de células T que o estimule ou co-iniba (ex., CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Recebeu medicamento patenteado chinês anti-tumoral ou medicamentos imunomoduladores (incluindo timosina, interferão e interleucina, exceto para uso local para controlar derrame pleural) com tratamento sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
7. Doença autoimune ativa que requer terapia sistémica (ex., agentes modificadores da doença, glucocorticoides, ou agentes imunossupressores) ocorreu dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapias alternativas (ex., tiroxina, insulina, ou glucocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não eram consideradas terapia sistémica;
8. Receber glucocorticoides sistémicos (excluindo glucocorticoides tópicos por spray nasal, inalação, ou outra via) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo; Nota: Doses fisiológicas de glucocorticoides (prednisona ≤10mg/dia ou equivalente) eram permitidas.
9. Transplante alogénico de órgão conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas;
10. Conhecido como alérgico a sintilimabe ou excipientes;
11. História conhecida de infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) (isto é, anticorpo VIH1/2 positivo);

12. Hepatite B ativa não tratada (definida como ambos HBsAg positivo e cópias de ADN-VHB superiores ao limite superior do normal no laboratório do centro participante);

    Nota: Sujeitos com hepatite B que cumprissem os seguintes critérios também eram elegíveis para inclusão:

    1. Carga viral do VHB < antes da primeira dose; 1000 cópias/ml (200UI/ml), os sujeitos devem receber terapia anti-VHB durante toda a quimioterapia do estudo para evitar reativação viral
    2. Sujeitos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), e carga viral do VHB (-) não requerem terapia anti-VHB profilática, mas é necessário monitorização próxima para reativação viral
13. Sujeitos com infeção ativa por VHC (anticorpo VHC positivo com um nível de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção);
14. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose (ciclo 1, dia 1); Nota: Administração de vacina injetável de vírus inativado contra gripe sazonal dentro de 30 dias antes da primeira dose é permitida; Vacina viva, atenuada, intranasal contra gripe não era permitida.
15. Mulheres grávidas ou a amamentar;

16. A presença de qualquer doença sistémica grave ou não controlada, tal como:

    1. anomalias significativas de ritmo, condução ou morfológicas no ECG de repouso que são sintomáticas e difíceis de controlar, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco ≥ grau III, arritmia ventricular ou fibrilhação auricular;
    2. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crónica classe ≥2 da Associação de Coração de Nova Iorque (NYHA);
    3. qualquer trombose arterial, embolia, ou isquemia, como enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ou ataque isquémico transitório, etc. dentro de 6 meses antes da inscrição;
    4. controlo de pressão arterial deficiente (pressão arterial sistólica > 140mmHg, pressão arterial diastólica > 90mmHg);
    5. história de pneumonia não infeciosa que requer terapia com glucocorticoides dentro de 1 ano antes da primeira dose ou doença intersticial pulmonar clinicamente ativa atual;
    6. tuberculose pulmonar ativa;
    7. presença de infeção ativa ou não controlada que requer terapia sistémica;
    8. diverticulite clinicamente ativa, abcesso abdominal, e obstrução gastrointestinal;
    9. doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica;
    10. diabetes mal controlada (glicemia em jejum (GJ) > 10mmol/L);
    11. análise de urina mostrou proteína urinária ≥++ e quantificação de proteína urinária de 24 horas confirmada > 1.0g;
    12. doentes com perturbações mentais que são incapazes de cooperar com o tratamento;
17. História médica ou evidência de doença, tratamento ou anomalias laboratoriais, ou outras condições consideradas pelo investigador como inadequadas para inscrição que possam interferir com os resultados do ensaio ou impedir participação total no estudo.