Yksisuuntainen, vaihe II, monikeskuksinen kliininen tutkimus Sintilimabista perioperatiivisella kaudella potilailla, joilla on resektoitava paikallisesti edistynyt pää- ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma

Osallistumiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin ennen kuin mitään kokeeseen liittyviä toimenpiteitä suoritettiin; 2. Mies tai nainen ≥18 vuotta vanha; 3. Potilailla, joilla on paikallisesti edistynyt pään ja kaulan suun alueen solukarsinooma, mukaan lukien suun, nielun, alanielun ja kurkunpään syövät (pois lukien nenänielun ja nenäsivuonteloiden syövät), histologisesti tai sytologisesti tutkijan arvion mukaan vahvistettuja resektoitavina, mukaan lukien suun, nielun, alanielun ja kurkunpään syövät; 4. Rekrytointivaihe: vaihe III-IVA (AJCC 8.); 5. Leikattavissa ja halukas hyväksymään radikaalin leikkauksen moniammatillisen tiimin arvion jälkeen; 6. Potilas ei ollut saanut mitään kasvainta vastaista hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkaukseen, sädehoitoon, kemoterapiaan, immunoterapiaan, kohdennettuun hoitoon jne.

7. Vähintään yksi radiografisesti mitattava leesio Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, versio 1.1) mukaisesti; 8. ECOG PS-pisteet 0-1; 9. Odotettu elossaoloaika > 3 kuukautta; 10. Riittävä elinten toiminta, koehenkilön on täytettävä seuraavat laboratoriomittarit:

1. absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5x109/L ilman, että on käytetty granulocyyttien kasvutekijää viimeisen 14 päivän aikana.
2. trombosyyttien lukumäärä ≥100×109/L ilman verensiirtoa viimeisen 14 päivän aikana.
3. hemoglobiini > ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin käyttöä viimeisen 14 päivän aikana; 9 g/dL;
4. Kokonaisbilirubiini ≤1,5× yläraja (ULN);
5. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5×ULN
6. seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN ja kreatiniinin puhdistus (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla) ≥60 ml/min;
7. hyvä hyytymistoiminta, määritelty INR:ksi tai PT:ksi ≤1,5 kertaa ULN;
8. Eutyreoosi, määritelty tyreotropiini (TSH) normaaliarvon sisällä. Jos perusarvon TSH oli normaaliarvon ulkopuolella, koehenkilöt voitiin sisällyttää, jos kokonais-T3 (tai FT3) ja FT4 olivat normaaliarvon sisällä.
9. Sydänlihaksen entsyymit normaaliarvon sisällä (yksinkertaiset laboratorioepänormaalisuudet, joita tutkijat pitivät kliinisesti merkityksettöminä, sallittiin myös); 11. Lisääntymisikäisille naisille tulee suorittaa negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta (jakson 1 päivä 1). Jos virtsaraskaustestin tulosta ei voitu vahvistaa negatiiviseksi, pyydettiin veriraskaustestiä. Naiset, jotka eivät olleet lisääntymisikäisiä, määriteltiin niiksi, jotka olivat olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 1 vuoden tai olivat käyneet läpi kirurgisen sterilisaation tai kohdunpoiston.

12. Jos oli raskauden riski, kaikkien koehenkilöiden (miehet tai naiset) tuli käyttää ehkäisyä, jonka vuotuinen epäonnistumisprosentti on alle 1 % koko hoitojakson ajan, kunnes 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen hoidon aikana (tai 180 päivää viimeisen kemoterapialääkkeen annoksen jälkeen).

Poissulkemiskriteerit:

1. Nenänielun tai nenäsivuonteloiden syöpä;
2. Kliinisesti tai kuvantamistutkimuksella vahvistettu etäpesäke;
3. Pään ja kaulan suun alueen solukarsinoomaa lukuun ottamatta muita pahanlaatuisia sairauksia (pois lukien radikaali basalisolukarsinooma, ihon suun alueen solukarsinooma ja/tai radikaalinen resektio in situ -karsinooma), jotka on diagnosoitu 3 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
4. Osallistuu tällä hetkellä interventiiviseen kliiniseen tutkimushoitoon tai saa toista tutkimuslääkettä tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
5. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-välittäjäaineella tai T-solun reseptoriin kohdistuvalla aineella, joka stimuloi tai estää sitä (esim. CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Saanut kiinalaista patenttilääkettä kasvainta vastaan tai immunomodulaattorisia lääkkeitä (mukaan lukien tymosiini, interferoni ja interleukiini, paikalliskäyttöä lukuun ottamatta keuhkopussinesteen hallintaan) systemaattisella hoidolla 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systemaattista hoitoa (esim. sairautta muokkaavia lääkkeitä, glukokortikoideja tai immunosupressiivisia lääkkeitä), esiintyi 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Vaihtoehtoisia hoitoja (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset glukokortikoidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) ei pidetty systemaattisena hoidona;
8. Saanut systemaattisia glukokortikoideja (pois lukien paikallisia glukokortikoideja nenäsumutteen, inhalaation tai muun reitin kautta) tai mitään muunlaista immunosupressiivista hoitoa 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusannosta; Huom: Glukokortikoidien fysiologiset annokset (prednisoloni ≤10 mg/päivä tai vastaava) sallittiin.
9. Tunnettu allogeeninen elinsiirto (pois lukien sarveiskalvonsiirto) tai allogeeninen veren kantasolusiirto;
10. Tunnettu allergia sintilimabiiliin tai apuaineisiin;
11. Tunnettu ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektiohistoria (eli HIV1/2-vasta-aine positiivinen);

12. Hoitamaton aktiivinen hepatiitti B (määritelty sekä HBsAg-positiiviseksi että HBV-DNA-kopioiden määräksi suurempi kuin osallistuvan keskuksen laboratoriossa oleva yläraja);

    Huom: Hepatititi B -potilaat, jotka täyttivät seuraavat kriteerit, olivat myös kelvollisia osallistumaan:

    1. HBV-virustaivutus ennen ensimmäistä annosta; < 1000 kopiota/ml (200 IU/ml), potilaiden tulisi saada anti-HBV-hoitoa koko tutkimuksen kemoterapian ajan välttääkseen viruksen reaktivaation
    2. Potilaat, joilla on anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) ja HBV-virustaivutus (-), eivät tarvitse profylaktista anti-HBV-hoitoa, mutta viruksen reaktivaation tarkkaa seurantaa vaaditaan
13. Aktiiviset HCV-infektoituneet potilaat (HCV-vasta-aine positiivinen ja HCV-RNA-taso havaittavuuden alarajan yläpuolella);
14. Saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (jakso 1, päivä 1); Huom: Injektoitavan inaktivoitujen virusrokotteiden antaminen kausi-influensaa vastaan 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta sallitaan; Eläviä, heikennettyjä, nenäsumutteisia influenssarokotteita ei sallittu.
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset;

16. Minkä tahansa vakavan tai hallitsemattoman systemaattisen sairauden läsnäolo, kuten:

    1. merkittäviä rytmi-, johto- tai muodonpoikkeamia lepo-EKG:ssä, jotka ovat oireellisia ja vaikeita hallita, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, ≥ III asteen sydämen johtumishäiriö, kammioarytmia tai eteisvärinä;
    2. epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, New York Heart Association (NYHA) luokka ≥2 krooninen sydämen vajaatoiminta;
    3. mikä tahansa arteriaalinen tromboosi, embolia tai iskemia, kuten sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus jne. 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista;
    4. huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine > 140 mmHg, diastolinen verenpaine > 90 mmHg);
    5. ei-infektiivisen keuhkokuumeen historia, joka vaati glukokortikoidihoidon 1 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai nykyinen kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus;
    6. aktiivinen tuberkuloosi;
    7. aktiivisen tai hallitsemattoman infektion läsnäolo, joka vaatii systemaattista hoitoa;
    8. kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsaontelon absessi ja ruoansulatuskanavan obstruktio;
    9. maksasairaudet, kuten kirsrosi, dekompensoitunut maksasairaus, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti;
    10. huonosti hallittu diabetes (paastoverensokeri (FBG) > 10 mmol/L);
    11. virtsan perustutkimus osoitti virtsan proteiinia ≥++ ja vahvisti 24 tunnin virtsan proteiinin määrän > 1,0 g;
    12. mielisairauksista kärsivät potilaat, jotka eivät pysty yhteistyöhön hoidon kanssa;
17. Sairaushistoria tai todisteita sairaudesta, hoidosta tai laboratorioepänormaalisuuksista tai muista olosuhteista, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiseen, jotka voivat häiritä kokeen tuloksia tai estää täydellisen osallistumisen tutkimukseen.