Jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem sintilimabu w okresie okołooperacyjnym u pacjentów z resekcyjnym, miejscowo zaawansowanym płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi

Kryteria włączenia:

1. Uzyskano pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem; 2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat; 3. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, w tym rakiem jamy ustnej, gardła środkowego, gardła dolnego i krtani (z wyłączeniem raka nosogardła i zatok przynosowych), potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie przez ocenę badacza jako resekcyjnego, w tym rakiem jamy ustnej, gardła środkowego, gardła dolnego i krtani; 4. Etap kwalifikacji: stadium III-IVA (AJCC 8. edycja); 5. Operowalni i gotowi do przyjęcia radykalnej operacji po ocenie przez multidyscyplinarny zespół; 6. Pacjent nie otrzymał żadnego leczenia przeciwnowotworowego, w tym, ale nie ograniczając się do, operacji, radioterapii, chemioterapii, immunoterapii, terapii celowanej itp.

7. Co najmniej jedna radiograficznie mierzalna zmiana według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST, wersja 1.1); 8. Wynik ECOG PS 0-1; 9. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące; 10. Prawidłowa funkcja narządów, badany musi spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

1. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1.5x109/L bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
2. liczba płytek krwi ≥100×109/L bez przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 14 dni.
3. hemoglobina > w przypadku braku przetoczenia krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni; 9g/dL;
4. Całkowita bilirubina ≤1.5× górnej granicy normy (ULN);
5. aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2.5×ULN
6. stężenie kreatyniny w surowicy ≤1.5×ULN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min;
7. dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako INR lub PT ≤1.5 razy ULN;
8. Eutyreoza, zdefiniowana jako tyreotropina (TSH) w granicach normy. Jeśli wyjściowe TSH było poza zakresem normy, badani mogli zostać włączeni, jeśli całkowite T3 (lub FT3) i FT4 były w granicach normy.
9. Enzymy mięśnia sercowego w granicach normy (dopuszczano również proste nieprawidłowości laboratoryjne, które były oceniane przez badaczy jako nieistotne klinicznie); 11. Dla kobiet w wieku rozrodczym, negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy powinien zostać wykonany w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki leku badawczego (dzień 1 cyklu 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie mógł zostać potwierdzony jako negatywny, wymagano testu ciążowego z krwi. Kobiety, które nie były w wieku rozrodczym, zdefiniowano jako te, które były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 1 rok lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię.

12. Jeśli istniało ryzyko ciąży, wszyscy badani (mężczyźni lub kobiety) byli zobowiązani do stosowania antykoncepcji o rocznym wskaźniku niepowodzenia mniejszym niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego podczas leczenia (lub 180 dni po ostatniej dawce leku chemioterapeutycznego).

Kryteria wyłączenia:

1. Rak nosogardła lub zatok przynosowych;
2. Przerzuty odległe potwierdzone badaniem klinicznym lub obrazowym;
3. Choroby nowotworowe inne niż rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ) zdiagnozowane w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką;
4. Aktualne uczestnictwo w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymywanie innego leku badawczego lub stosowanie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
5. Poprzednia terapia środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem ukierunkowanym na inny receptor limfocytów T, który go stymuluje lub współhamuje (np. CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Otrzymanie ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworową chińską medycyną patentową lub lekami immunomodulującymi (w tym tymozyną, interferonem i interleukiną, z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, glikokortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) wystąpiła w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie były uważane za leczenie ogólnoustrojowe;
8. Otrzymywanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów (z wyłączeniem miejscowych glikokortykosteroidów w aerozolu do nosa, wziewnie lub inną drogą) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą badaną dawką; Uwaga: Dopuszczano fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (prednizon ≤10mg/dzień lub ekwiwalent).
9. Znany przeszczep allogeniczny narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi;
10. Znana alergia na sintilimab lub substancje pomocnicze;
11. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatnie przeciwciała HIV1/2);

12. Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni HBsAg i kopie HBV-DNA większe niż górna granica normy w laboratorium ośrodka uczestniczącego);

    Uwaga: Badani z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniali następujące kryteria, również kwalifikowali się do włączenia:

    1. Obciążenie wirusem HBV < przed pierwszą dawką; 1000 kopii/ml (200IU/ml), badani powinni otrzymywać terapię przeciw HBV przez cały okres chemioterapii badania, aby uniknąć reaktywacji wirusa
    2. Badani z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i ujemnym obciążeniem wirusem HBV nie wymagają profilaktycznej terapii przeciw HBV, ale wymagane jest ścisłe monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusa
13. Badani z aktywnym zakażeniem HCV (dodatnie przeciwciała HCV z poziomem HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności);
14. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1); Uwaga: Dopuszcza się podanie inaktywowanej szczepionki wirusowej w zastrzyku przeciwko grypie sezonowej w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; Żywa, atenuowana, donosowa szczepionka przeciw grypie nie była dozwolona.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

16. Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

    1. znaczne zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologiczne w spoczynkowym EKG, które są objawowe i trudne do kontrolowania, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca ≥ stopnia III, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków;
    2. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w klasie ≥2 według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA);
    3. jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny itp. w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją;
    4. słaba kontrola ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi > 140mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 90mmHg);
    5. historia nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc;
    6. aktywna gruźlica płuc;
    7. obecność aktywnego lub niekontrolowanego zakażenia wymagającego leczenia ogólnoustrojowego;
    8. klinicznie aktywne zapalenie uchyłków, ropień jamy brzusznej i niedrożność przewodu pokarmowego;
    9. choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewydolność wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
    10. słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10mmol/L);
    11. badanie ogólne moczu wykazało białkomocz ≥++ i potwierdzono ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin > 1.0g;
    12. pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie są w stanie współpracować w leczeniu;
17. Historia medyczna lub dowody choroby, leczenia lub nieprawidłowości laboratoryjnych, lub inne warunki uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia, które mogą zakłócać wyniki badania lub uniemożliwiać pełne uczestnictwo w badaniu.