Eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie mit Sintilimab während des perioperativen Zeitraums bei Patienten mit resektablem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

Einschlusskriterien:

1. Vor Durchführung aller studienbezogenen Maßnahmen wurde eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt; 2. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt; 3. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, einschließlich Mundhöhlen-, Oropharynx-, Hypopharynx- und Kehlkopfkarzinome (außer Nasopharynx- und Nasennebenhöhlenkarzinome), die histologisch oder zytologisch durch die Beurteilung des Prüfers als resektabel bestätigt wurden; 4. Einschlussstadium: Stadium III-IVA (AJCC 8. Auflage); 5. Operabel und nach multidisziplinärer Team-Evaluierung bereit, sich einer radikalen Operation zu unterziehen; 6. Der Patient hatte keine vorherige antitumorale Behandlung erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie usw.

7. Mindestens eine radiologisch messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, Version 1.1); 8. ECOG PS-Score von 0-1; 9. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate; 10. Ausreichende Organfunktion, der Proband muss folgende Laborwerte erfüllen:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x10⁹/L ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor in den letzten 14 Tagen.
2. Thrombozytenzahl ≥100x10⁹/L ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen.
3. Hämoglobin >9g/dL in Abwesenheit von Bluttransfusion oder Erythropoetin-Verwendung in den letzten 14 Tagen.
4. Gesamtbilirubin ≤1,5x obere Normgrenze (ULN).
5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5xULN.
6. Serumkreatinin ≤1,5xULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥60 ml/min.
7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als INR oder PT ≤1,5xULN.
8. Euthyreot, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im Normbereich. Wenn der basale TSH-Wert außerhalb des Normbereichs lag, konnten Probanden eingeschlossen werden, wenn Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 im Normbereich waren.
9. Myokardenzyme im Normbereich (einfache Laborauffälligkeiten, die vom Prüfer als klinisch nicht signifikant beurteilt wurden, waren ebenfalls zulässig).
10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Wenn ein Urin-Schwangerschaftstest nicht eindeutig negativ war, wurde ein Blut-Schwangerschaftstest angefordert. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter waren, wurden definiert als solche, die seit mindestens 1 Jahr postmenopausal waren oder chirurgisch sterilisiert oder einer Hysterektomie unterzogen wurden.

12. Bei Schwangerschaftsrisiko mussten alle Probanden (männlich oder weiblich) während der gesamten Behandlungsdauer bis 120 Tage nach der letzten Studienmedikamentendosis (oder 180 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis) mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1% verhüten.

Ausschlusskriterien:

1. Nasopharynx- oder Nasennebenhöhlenkarzinom.
2. Durch klinische oder bildgebende Untersuchung bestätigte Fernmetastasen.
3. Innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis diagnostizierte bösartige Erkrankungen außer Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (ausgenommen radikal behandelte Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut und/oder radikal resezierte Carcinoma in situ).
4. Derzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie oder Einnahme eines anderen Studienmedikaments oder Verwendung eines Studieninstruments innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
5. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper oder einem Wirkstoff, der einen anderen T-Zell-Rezeptor stimuliert oder hemmt (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137).
6. Systemische Behandlung mit antitumoralen chinesischen Patentarzneimitteln oder immunmodulatorischen Medikamenten (einschließlich Thymosin, Interferon und Interleukin, außer lokaler Anwendung zur Kontrolle von Pleuraergüssen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
7. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erforderte (z.B. krankheitsmodifizierende Mittel, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva), trat innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis auf. Alternative Therapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) galten nicht als systemische Therapie.
8. Einnahme von systemischen Glukokortikoiden (ausgenommen topische Glukokortikoide als Nasenspray, Inhalation oder andere Applikationswege) oder jeglicher anderen Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis. Hinweis: Physiologische Dosen von Glukokortikoiden (Prednison ≤10mg/Tag oder Äquivalent) waren erlaubt.
9. Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
10. Bekannte Allergie gegen Sintilimab oder Hilfsstoffe.
11. Bekannte HIV-Infektion (d.h. HIV1/2-Antikörper positiv).
12. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als sowohl HBsAg-Positivität als auch HBV-DNA-Kopien über der oberen Normgrenze im Labor des Studienzentrums). Hinweis: Probanden mit Hepatitis B, die folgende Kriterien erfüllten, waren ebenfalls einschlussfähig:
    1. HBV-Viruslast <1000 Kopien/ml (200IU/ml) vor der ersten Dosis; Probanden sollten während der gesamten Studienchemotherapie eine anti-HBV-Therapie erhalten, um Virusreaktivierung zu vermeiden.
    2. Probanden mit anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) benötigten keine prophylaktische anti-HBV-Therapie, aber eine engmaschige Überwachung auf Virusreaktivierung war erforderlich.
13. Aktive HCV-infizierte Probanden (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegel über der Nachweisgrenze).
14. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1). Hinweis: Verabreichung eines injizierbaren inaktivierten Virusimpfstoffs gegen saisonale Influenza innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis war erlaubt; Lebend-attenuierte intranasale Influenza-Impfstoffe waren nicht erlaubt.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Vorhandensein einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, wie:
    1. Signifikante Rhythmus-, Leitungs- oder morphologische Anomalien im Ruhe-EKG, die symptomatisch und schwer zu kontrollieren sind, wie kompletter Linksschenkelblock, ≥Grad-III-Atrioventrikulärblock, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern.
    2. Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥2.
    3. Jegliche arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie, wie Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke usw. innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
    4. Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolisch >140mmHg, diastolisch >90mmHg).
    5. Anamnese einer nicht-infektiösen Pneumonie, die eine Glukokortikoid-Therapie erforderte, innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
    6. Aktive Lungentuberkulose.
    7. Vorhandensein einer aktiven oder unkontrollierten Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
    8. Klinisch aktive Divertikulitis, Bauchabszess und gastrointestinale Obstruktion.
    9. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis.
    10. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker (FBG) >10mmol/L).
    11. Urinuntersuchung zeigte Urinprotein ≥++ und bestätigte 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung >1,0g.
    12. Patienten mit psychischen Störungen, die nicht zur Behandlungskooperation fähig sind.
17. Anamnese oder Hinweise auf Erkrankungen, Behandlungen oder Laboranomalien oder andere Umstände, die nach Einschätzung des Prüfers eine Teilnahme ungeeignet machen, die Studienergebnisse beeinträchtigen oder die vollständige Studienteilnahme verhindern könnten.