Une étude clinique monobras, de phase II, multicentrique du sintilimab pendant la période périopératoire chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé résécable

Critères d'inclusion :

1. Un consentement éclairé écrit a été obtenu avant toute procédure liée à l'essai ; 2. Homme ou femme âgé(e) de ≥ 18 ans ; 3. Patients atteints d'un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou, comprenant les cancers de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx et du larynx (à l'exception des cancers du nasopharynx et des sinus paranasaux), confirmés histologiquement ou cytologiquement par l'évaluation de l'investigateur comme étant résécables ; 4. Stade d'inclusion : stade III-IVA (AJCC 8e édition) ; 5. Opérable et acceptant une chirurgie radicale après évaluation par une équipe multidisciplinaire ; 6. Le patient n'a reçu aucun traitement anti-tumoral, y compris mais sans s'y limiter : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, etc.

7. Au moins une lésion radiographiquement mesurable selon les critères RECIST (version 1.1) ; 8. Score ECOG PS de 0-1 ; 9. Durée de vie prévue > 3 mois ; 10. Fonction d'organe adéquate, le sujet doit répondre aux indicateurs de laboratoire suivants :

1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L sans utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 14 derniers jours.
2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/L sans transfusion sanguine au cours des 14 derniers jours.
3. Hémoglobine > 9 g/dL en l'absence de transfusion sanguine ou d'utilisation d'érythropoïétine au cours des 14 derniers jours.
4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
5. Transaminases (AST et ALT) ≤ 2,5 x LSN.
6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN et clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
7. Bonne fonction de coagulation, définie par un INR ou un TP ≤ 1,5 x LSN.
8. État euthyroïdien, défini par une TSH dans les limites normales. Si la TSH de base était hors des limites normales, les sujets pouvaient être inclus si la T3 totale (ou FT3) et la FT4 étaient dans les limites normales.
9. Enzymes cardiaques dans les limites normales (des anomalies de laboratoire simples jugées par les investigateurs comme non cliniquement significatives étaient également autorisées).
10. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être réalisé dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (jour 1 du cycle 1). Si un test de grossesse urinaire ne pouvait être confirmé comme négatif, un test sanguin était demandé. Les femmes non en âge de procréer étaient définies comme celles étant ménopausées depuis au moins 1 an ou ayant subi une stérilisation chirurgicale ou une hystérectomie.

11. En cas de risque de grossesse, tous les sujets (hommes ou femmes) devaient utiliser une contraception avec un taux d'échec annuel inférieur à 1 % pendant toute la durée du traitement jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (ou 180 jours après la dernière dose du médicament de chimiothérapie).

Critères d'exclusion :

1. Cancer du nasopharynx ou des sinus paranasaux.
2. Métastases à distance confirmées par examen clinique ou d'imagerie.
3. Maladies malignes autres que le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (à l'exception du carcinome basocellulaire radical, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du carcinome in situ réséqué radicalement) diagnostiquées dans les 3 ans précédant la première dose.
4. Participation actuelle à un traitement dans le cadre d'une étude clinique interventionnelle, ou réception d'un autre médicament à l'étude ou utilisation d'un dispositif à l'étude dans les 4 semaines précédant la première dose.
5. Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou ciblant un autre récepteur des lymphocytes T stimulant ou co-inhibiteur (ex. : CTLA-4, OX-40, CD137).
6. Administration de médicaments chinois brevetés anti-tumoraux ou de médicaments immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron et l'interleukine, sauf pour usage local pour contrôler un épanchement pleural) en traitement systémique dans les 2 semaines précédant la première dose.
7. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (ex. : agents modificateurs de la maladie, glucocorticostéroïdes ou agents immunosuppresseurs) survenue dans les 2 ans précédant la première dose. Les thérapies de substitution (ex. : thyroxine, insuline ou glucocorticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'étaient pas considérées comme un traitement systémique.
8. Administration de glucocorticostéroïdes systémiques (à l'exclusion des glucocorticostéroïdes topiques par spray nasal, inhalation ou autre voie) ou de toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose à l'étude. Remarque : Les doses physiologiques de glucocorticostéroïdes (prednisone ≤ 10 mg/jour ou équivalent) étaient autorisées.
9. Transplantation d'organe allogénique connue (à l'exception de la transplantation cornéenne) ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
10. Allergie connue au sintilimab ou à ses excipients.
11. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c'est-à-dire séropositivité pour les anticorps anti-VIH1/2).

12. Hépatite B active non traitée (définie par une positivité de l'AgHBs et un nombre de copies d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la normale dans le laboratoire du centre participant).

    Remarque : Les sujets atteints d'hépatite B répondant aux critères suivants étaient également éligibles à l'inclusion :

    1. Charge virale du VHB < 1000 copies/ml (200 UI/ml) avant la première dose ; les sujets devaient recevoir un traitement anti-VHB pendant toute la durée de la chimiothérapie de l'étude pour éviter une réactivation virale.
    2. Les sujets avec anti-HBc (+), AgHBs (-), anti-HBs (-) et charge virale du VHB (-) ne nécessitaient pas de prophylaxie anti-VHB, mais une surveillance étroite de la réactivation virale était requise.
13. Sujets infectés activement par le VHC (anticorps anti-VHC positifs avec un taux d'ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection).
14. Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose (cycle 1, jour 1). Remarque : L'administration d'un vaccin antigrippal saisonnier inactivé injectable dans les 30 jours précédant la première dose était autorisée ; le vaccin antigrippal vivant atténué intranasal n'était pas autorisé.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.

16. Présence de toute maladie systémique grave ou incontrôlée, telle que :

    1. Anomalies significatives du rythme, de la conduction ou de la morphologie à l'ECG de repos, symptomatiques et difficiles à contrôler, comme un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire de degré ≥ III, une arythmie ventriculaire ou une fibrillation auriculaire.
    2. Angor instable, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA ≥ 2.
    3. Toute thrombose, embolie ou ischémie artérielle, comme un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, etc., dans les 6 mois précédant l'inclusion.
    4. Contrôle tensionnel inadéquat (pression artérielle systolique > 140 mmHg, pression artérielle diastolique > 90 mmHg).
    5. Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par glucocorticostéroïdes dans l'année précédant la première dose ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle.
    6. Tuberculose pulmonaire active.
    7. Présence d'une infection active ou incontrôlée nécessitant un traitement systémique.
    8. Diverticulite cliniquement active, abcès abdominal et obstruction gastro-intestinale.
    9. Maladies hépatiques telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique.
    10. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L).
    11. Analyse d'urine montrant une protéinurie ≥ ++ et quantification confirmée des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g.
    12. Patients souffrant de troubles mentaux les empêchant de coopérer au traitement.
17. Antécédents médicaux ou signes de maladie, traitement ou anomalies de laboratoire, ou toute autre condition jugée par l'investigateur comme inappropriée pour l'inclusion, susceptible d'interférer avec les résultats de l'essai ou d'empêcher une participation complète à l'étude.