Однорукавное многоцентровое клиническое исследование II фазы синтилимаба в периоперационном периоде у пациентов с резектабельным местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие было получено до выполнения любых процедур, связанных с исследованием; 2. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет; 3. Пациенты с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи, включая рак полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани (за исключением рака носоглотки и околоносовых пазух), подтвержденным гистологически или цитологически по оценке исследователя как резектабельный, включая рак полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани; 4. Стадия включения: стадия III-IVA (AJCC 8-е издание); 5. Операбельный и готовый к радикальной операции после оценки многопрофильной командой; 6. Пациент не получал никакого противоопухолевого лечения, включая, но не ограничиваясь, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию и т.д.

7. По крайней мере один рентгенологически измеримый очаг согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1); 8. ECOG PS 0-1; 9. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев; 10. Адекватная функция органов, субъект должен соответствовать следующим лабораторным показателям:

1. абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5x109/л без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней.
2. количество тромбоцитов ≥100×109/л без переливания крови в течение последних 14 дней.
3. гемоглобин > в отсутствие переливания крови или использования эритропоэтина за последние 14 дней; 9 г/дл;
4. Общий билирубин ≤1,5× верхней границы нормы (ВГН);
5. аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН
6. сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин;
7. хорошая функция свертывания крови, определяемая как МНО или ПВ ≤1,5 раза ВГН;
8. Эутиреоз, определяемый как тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормального диапазона. Если исходный ТТГ был за пределами нормального диапазона, субъекты могли быть включены, если общий Т3 (или св. Т3) и св. Т4 находились в пределах нормы.
9. Миокардиальные ферменты в пределах нормы (также допускались простые лабораторные отклонения, которые исследователи считали клинически незначимыми); 11. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке должен быть проведен в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата (день 1 цикла 1). Если результат теста на беременность в моче не мог быть подтвержден как отрицательный, требовался анализ крови на беременность. Женщины, не являющиеся детородными, определялись как те, у которых менопауза наступила не менее 1 года назад или которые перенесли хирургическую стерилизацию или гистерэктомию.

12. Если существовал риск беременности, все субъекты (мужчины или женщины) должны были использовать контрацепцию с ежегодной частотой неудач менее 1% на протяжении всего периода лечения до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата на лечении (или 180 дней после последней дозы химиотерапевтического препарата).

Критерии исключения:

1. Рак носоглотки или околоносовых пазух;
2. Отдаленные метастазы, подтвержденные клиническим или визуализационным исследованием;
3. Злокачественные заболевания, кроме плоскоклеточного рака головы и шеи (исключая радикально удаленную базальноклеточную карциному, плоскоклеточный рак кожи и/или радикально удаленную карциному in situ), диагностированные в течение 3 лет до первой дозы;
4. В настоящее время участие в интервенционном клиническом исследовании, или получение другого исследуемого препарата или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы;
5. Предыдущая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, нацеленным на другой Т-клеточный рецептор, который стимулирует или коингибирует его (например, CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Получение противоопухолевых китайских патентованных лекарств или иммуномодулирующих препаратов (включая тимозин, интерферон и интерлейкин, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота) с системным лечением в течение 2 недель до первой дозы;
7. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, болезнь-модифицирующих агентов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов), возникло в течение 2 лет до первой дозы. Альтернативные методы лечения (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считались системной терапией;
8. Получение системных глюкокортикоидов (за исключением местных глюкокортикоидов в виде назального спрея, ингаляций или другим путем) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой исследуемой дозы; Примечание: Допускались физиологические дозы глюкокортикоидов (преднизон ≤10 мг/день или эквивалент).
9. Известная аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
10. Известная аллергия на синдилимаб или вспомогательные вещества;
11. Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительные антитела к ВИЧ1/2);

12. Нелеченный активный гепатит B (определяется как положительный HBsAg и количество копий HBV-ДНК выше верхней границы нормы в лаборатории участвующего центра);

    Примечание: Субъекты с гепатитом B, соответствующие следующим критериям, также могли быть включены:

    1. Вирусная нагрузка HBV < до первой дозы; 1000 копий/мл (200 МЕ/мл), субъекты должны получать противовирусную терапию против HBV на протяжении всего исследования химиотерапии, чтобы избежать реактивации вируса
    2. Субъекты с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и отрицательной вирусной нагрузкой HBV не требуют профилактической противовирусной терапии против HBV, но требуется тщательный мониторинг на предмет реактивации вируса
13. Субъекты с активной инфекцией HCV (положительные антитела к HCV с уровнем HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения);
14. Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы (цикл 1, день 1); Примечание: Введение инъекционной инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа в течение 30 дней до первой дозы допускается; Живая аттенуированная интраназальная вакцина против гриппа не допускалась.
15. Беременные или кормящие женщины;

16. Наличие любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания, такого как:

    1. значительные нарушения ритма, проводимости или морфологии на ЭКГ покоя, которые являются симптоматическими и трудно контролируемыми, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, ≥ III степени блокада сердца, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий;
    2. нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥2 класса;
    3. любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия, такие как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярная атака или транзиторная ишемическая атака и т.д. в течение 6 месяцев до включения;
    4. плохой контроль артериального давления (систолическое давление > 140 мм рт. ст., диастолическое давление > 90 мм рт. ст.);
    5. анамнез неинфекционной пневмонии, потребовавшей терапии глюкокортикоидами, в течение 1 года до первой дозы или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких;
    6. активный туберкулез легких;
    7. наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей системной терапии;
    8. клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости и желудочно-кишечная непроходимость;
    9. заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит;
    10. плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак (ГН) > 10 ммоль/л);
    11. общий анализ мочи показал белок ≥++ и подтвержденное количественное определение белка в моче за 24 часа > 1,0 г;
    12. пациенты с психическими расстройствами, которые не могут сотрудничать с лечением;
17. Анамнез или свидетельства заболевания, лечения или лабораторных отклонений, или других состояний, которые, по мнению исследователя, делают включение нецелесообразным, могут повлиять на результаты испытания или препятствовать полному участию в исследовании.