Un ensayo clínico de fase II, de un solo brazo y multicéntrico de sintilimab durante el período perioperatorio en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado resecable

Criterios de inclusión:

1. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo; 2. Hombres o mujeres ≥18 años; 3. Pacientes con carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello, incluidos cánceres de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe (excepto cánceres de nasofaringe y senos paranasales), confirmados histológica o citológicamente como resecables según evaluación del investigador, incluyendo cánceres de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe; 4. Estadio de inclusión: estadio III-IVA (AJCC 8.ª edición); 5. Operable y dispuesto a aceptar cirugía radical tras evaluación por equipo multidisciplinar; 6. El paciente no había recibido ningún tratamiento antitumoral, incluyendo pero no limitado a cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, etc.

7. Al menos una lesión radiográficamente medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, versión 1.1); 8. Puntuación ECOG PS de 0-1; 9. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses; 10. Función orgánica adecuada, el sujeto debe cumplir los siguientes indicadores de laboratorio:

1. recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5x109/L sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.
2. recuento de plaquetas ≥100×109/L sin transfusión sanguínea en los últimos 14 días.
3. hemoglobina >9g/dL en ausencia de transfusión sanguínea o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días;
4. Bilirrubina total ≤1.5× límite superior del valor normal (ULN);
5. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5×ULN
6. creatinina sérica ≤1.5×ULN y depuración de creatinina (calculada por fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
7. buena función de coagulación, definida como INR o PT ≤1.5 veces ULN;
8. Eutiroideo, definido como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal estaba fuera del rango normal, los sujetos podían incluirse si la T3 total (o FT3) y FT4 estaban dentro del rango normal.
9. Enzimas cardíacas dentro del rango normal (también se permitían anomalías simples de laboratorio que los investigadores consideraban no clínicamente significativas); 11. Para mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos a recibir la primera dosis del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1). Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no podía confirmarse como negativo, se solicitaba una prueba de embarazo en sangre. Se definían como mujeres no fértiles aquellas que llevaban al menos 1 año en la menopausia o se habían sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía.

12. Si existía riesgo de embarazo, todos los sujetos (hombres o mujeres) debían usar anticoncepción con una tasa de fallo anual inferior al 1% durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio en tratamiento (o 180 días después de la última dosis del fármaco quimioterápico).

Criterios de exclusión:

1. Cáncer de nasofaringe o senos paranasales;
2. Metástasis a distancia confirmada por examen clínico o de imagen;
3. Enfermedades malignas distintas del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (excluyendo carcinoma basocelular radical, carcinoma de células escamosas de piel y/o carcinoma in situ resecado radicalmente) diagnosticadas dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis;
4. Participación actual en un tratamiento de estudio clínico intervencionista, o recepción de otro fármaco de estudio o uso de un dispositivo de estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
5. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o un agente dirigido a otro receptor de células T que lo estimule o co-inhiba (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Recepción de medicina china patentada antitumoral o fármacos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón e interleucina, excepto para uso local para controlar derrame pleural) con tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
7. Enfermedad autoinmune activa que requiriera terapia sistémica (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o agentes inmunosupresores) ocurrida dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideraban terapia sistémica;
8. Recepción de glucocorticoides sistémicos (excluyendo glucocorticoides tópicos por spray nasal, inhalación u otra vía) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del estudio; Nota: Se permitían dosis fisiológicas de glucocorticoides (prednisona ≤10mg/día o equivalente).
9. Trasplante alogénico de órgano conocido (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;
10. Alergia conocida a sintilimab o excipientes;
11. Historia conocida de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH1/2 positivos);
12. Hepatitis B activa no tratada (definida como positividad tanto de HBsAg como de copias de ADN del VHB superiores al límite superior normal en el laboratorio del centro participante); Nota: Los sujetos con hepatitis B que cumplían los siguientes criterios también eran elegibles para inclusión:
    1. Carga viral del VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera dosis; los sujetos deben recibir terapia anti-VHB durante toda la quimioterapia del estudio para evitar reactivación viral
    2. Los sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral del VHB (-) no requieren terapia anti-VHB profiláctica, pero se requiere monitorización estrecha para reactivación viral
13. Sujetos infectados activamente por VHC (anticuerpos contra VHC positivos con un nivel de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección);
14. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (ciclo 1, día 1); Nota: Se permite la administración de vacuna inactivada inyectable contra la gripe estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis; No se permitía la vacuna contra la gripe viva atenuada intranasal.
15. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia;
16. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:
    1. anomalías significativas de ritmo, conducción o morfológicas en ECG en reposo que sean sintomáticas y difíciles de controlar, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular ≥ grado III, arritmia ventricular o fibrilación auricular;
    2. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica de clase ≥2 según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA);
    3. cualquier trombosis, embolia o isquemia arterial, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, etc., dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión;
    4. control deficiente de la presión arterial (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg);
    5. historia de neumonía no infecciosa que requirió terapia con glucocorticoides dentro de 1 año antes de la primera dosis o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual;
    6. tuberculosis pulmonar activa;
    7. presencia de infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica;
    8. diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal;
    9. enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
    10. diabetes mal controlada (glucosa en ayunas (GAA) > 10 mmol/L);
    11. análisis de orina que muestre proteína urinaria ≥++ y cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirmada > 1.0 g;
    12. pacientes con trastornos mentales que no puedan cooperar con el tratamiento;
17. Antecedentes médicos o evidencia de enfermedad, tratamiento o anomalías de laboratorio, u otras condiciones consideradas por el investigador como inapropiadas para la inclusión que puedan interferir con los resultados del ensayo o impedir la participación completa en el estudio.