Uno studio clinico di fase II, monocentrico, in aperto, di Sintilimab durante il periodo perioperatorio in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato resecabile

Criteri di inclusione:

1. È stato ottenuto il consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione; 2. Pazienti di sesso maschile o femminile ≥18 anni; 3. Pazienti con carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo, inclusi tumori del cavo orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe e della laringe (esclusi i tumori del rinofaringe e dei seni paranasali), confermati istologicamente o citologicamente come resecabili dalla valutazione dello sperimentatore; 4. Stadio di arruolamento: stadio III-IVA (AJCC 8a edizione); 5. Operabile e disposto ad accettare un intervento chirurgico radicale dopo valutazione da parte del team multidisciplinare; 6. Il paziente non aveva ricevuto alcun trattamento antitumorale, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, ecc.

7. Almeno una lesione misurabile radiograficamente secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST, versione 1.1); 8. Punteggio ECOG PS di 0-1; 9. Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi; 10. Funzione d'organo adeguata, il soggetto deve soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

1. conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5x10⁹/L senza uso di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
2. conteggio piastrinico ≥100x10⁹/L senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni.
3. emoglobina >9g/dL in assenza di trasfusione di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;
4. Bilirubina totale ≤1.5× limite superiore del valore normale (ULN);
5. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2.5×ULN
6. creatinina sierica ≤1.5×ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
7. buona funzione coagulativa, definita come INR o PT ≤1.5 volte ULN;
8. Eutiroidismo, definito come ormone tireostimolante (TSH) entro il range normale. Se il TSH basale era al di fuori del range normale, i soggetti potevano essere inclusi se il T3 totale (o FT3) e l'FT4 erano entro il range normale.
9. Enzimi miocardici entro il range normale (erano consentite anche semplici anomalie di laboratorio giudicate dagli sperimentatori come non clinicamente significative); 11. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza urinario o sierico negativo deve essere eseguito entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1). Se il risultato di un test di gravidanza urinario non poteva essere confermato come negativo, era richiesto un test di gravidanza ematico. Le donne non in età riproduttiva erano definite come quelle in postmenopausa da almeno 1 anno o che avevano subito sterilizzazione chirurgica o isterectomia.

12. Se esisteva un rischio di gravidanza, tutti i soggetti (maschi o femmine) dovevano utilizzare una contraccezione con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% per tutto il periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio in trattamento (o 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma del rinofaringe o dei seni paranasali;
2. Metastasi a distanza confermata da esame clinico o di imaging;
3. Malattie maligne diverse dal carcinoma squamocellulare della testa e del collo (escluso il carcinoma basocellulare radicale, il carcinoma squamocellulare cutaneo e/o il carcinoma in situ asportato radicalmente) diagnosticate entro 3 anni prima della prima dose;
4. Attualmente partecipante a un trattamento di studio clinico interventistico, o ricezione di un altro farmaco in studio o uso di un dispositivo in studio entro 4 settimane prima della prima dose;
5. Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o un agente che mira a un altro recettore delle cellule T che lo stimola o co-inibisce (ad es., CTLA-4, OX-40, CD137);
6. Ricezione di farmaci antitumorali cinesi brevettati o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferone e interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare il versamento pleurico) con trattamento sistemico entro 2 settimane prima della prima dose;
7. Malattia autoimmune attiva che richiedeva terapia sistemica (ad es., farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o agenti immunosoppressori) si è verificata entro 2 anni prima della prima dose. Terapie sostitutive (ad es., tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non erano considerate terapia sistemica;
8. Ricezione di glucocorticoidi sistemici (esclusi glucocorticoidi topici per spray nasale, inalazione o altra via) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di studio; Nota: Erano consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (prednisone ≤10mg/giorno o equivalente).
9. Trapianto di organo allogenico noto (eccetto trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
10. Nota allergia a sintilimab o eccipienti;
11. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè, anticorpi HIV1/2 positivi);

12. Epatite B attiva non trattata (definita come positività sia per HBsAg che per copie di HBV-DNA superiori al limite superiore del normale nel laboratorio del centro partecipante);

    Nota: I soggetti con epatite B che soddisfacevano i seguenti criteri erano anche idonei per l'inclusione:

    1. Carica virale dell'HBV <1000 copie/ml (200IU/ml) prima della prima dose; i soggetti dovevano ricevere terapia anti-HBV per tutta la chemioterapia dello studio per evitare la riattivazione virale
    2. Soggetti con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carica virale dell'HBV (-) non richiedono terapia anti-HBV profilattica, ma è necessario un monitoraggio stretto per la riattivazione virale
13. Soggetti con infezione attiva da HCV (anticorpi anti-HCV positivi con un livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevazione);
14. Aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (ciclo 1, giorno 1); Nota: È consentita la somministrazione di vaccino inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima dose; Non era consentito il vaccino antinfluenzale vivo attenuato intranasale.
15. Donne in gravidanza o allattamento;

16. La presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata, come:

    1. Significative anomalie del ritmo, della conduzione o della morfologia all'ECG a riposo che sono sintomatiche e difficili da controllare, come blocco di branca sinistro completo, blocco di grado ≥III, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
    2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di classe ≥2 secondo la New York Heart Association (NYHA);
    3. Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia, come infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio, ecc. entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    4. Scarso controllo della pressione arteriosa (pressione sistolica > 140mmHg, pressione diastolica > 90mmHg);
    5. Una storia di polmonite non infettiva che richiedeva terapia con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima dose o malattia interstiziale polmonare clinicamente attiva attuale;
    6. Tubercolosi polmonare attiva;
    7. Presenza di infezione attiva o incontrollata che richiede terapia sistemica;
    8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale;
    9. Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
    10. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);
    11. Esame delle urine che mostrava proteine urinarie ≥++ e confermava quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore > 1.0g;
    12. Pazienti con disturbi mentali che non sono in grado di cooperare con il trattamento;
17. Anamnesi o evidenza di malattia, trattamento o anomalie di laboratorio, o altre condizioni ritenute dallo sperimentatore inappropriate per l'arruolamento che potrebbero interferire con i risultati della sperimentazione o impedire la piena partecipazione allo studio.