Onkolitický virus (H101) + SBRT + chemoterapie + cílená terapie + imunoterapie pro neoperovatelné CRLM (VVSHIP)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho zákonný zástupce rozumí a podepíše informovaný souhlas.
2. Pacienti s pMMR/MSS kolorektálním adenokarcinomem.
3. Věk 18–75 let.
4. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými jaterními metastázami kolorektálního karcinomu. Musí existovat alespoň jedna injikovatelná léze v játrech, která zároveň splňuje kritéria měřitelné cílové léze podle RECIST verze 1.1 (nejdelší průměr ≥10 mm na spirální CT/MRI se sílou řezu maximálně 5 mm).
5. Pacienti s definitivně neoperovatelnými metachronními jaterními metastázami; NEBO pacienti považovaní za chirurgicky resekovatelné, ale kteří odmítají operaci, za předpokladu, že jaterní metastázy splňují následující požadavky: ① Počet metastatických lézí nesmí být více než 5 a součet nejdelších průměrů všech metastatických lézí musí být ≤100 mm; ② Nejdelší průměr jedné léze musí být ≤100 mm; ③ Nejdelší průměr léze k injekci musí být ≥10 mm a ≤80 mm.
6. Jaterní metastázy nebyly dříve ozařovány, NEBO oblast jater v blízkosti plánovaného místa radioterapie nebyla dříve ozářena. Mimo oblast léčby musí být zachován objem jater alespoň 700 cm³.
7. Předchozí léčby, jako je jaterní resekce, systémová chemoterapie, lokální ablační terapie nebo chemoterapie pomocí jaterní arteriální infuzní pumpy, jsou povoleny za předpokladu dodržení vyplavovacího období 2 týdnů. Pacienti se musí zotavit z nežádoucích účinků souvisejících s předchozí protinádorovou léčbou na výchozí úroveň nebo stupeň ≤1 (podle CTCAE verze 5.0) (s výjimkou alopecie a anémie stupně 2).
8. Skóre Child-Pugh A nebo B.
9. ECOG výkonnostní stav 0–1.
10. Periferní krevní obraz a funkce jater/ledvin v povolených rozmezích (vyšetřeno do 15 dnů před zahájením léčby).
11. Žádná předchozí anamnéza jiných souběžných malignit. Pacienti nesmí být těhotné nebo kojící a musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
12. Očekávaná délka života ≥6 měsíců.

Kritéria pro vyloučení:

1. Synchronní jaterní metastázy kolorektálního karcinomu.
2. Aktivní hepatitida, cirhóza nebo Child-Pugh třída C.
3. Mimojaterní metastázy do: centrálního nervového systému / kostní dřeně / mozku (UICC 8. vydání).
4. Jaterní metastázy neměřitelné.
5. Předchozí anamnéza onkolytické virové terapie (např. T-VEC).
6. Jaterní metastázy nesplňující požadavky na objem peritumorální injekce nebo nevhodné pro peritumorální injekci.
7. Anamnéza závažné alergické reakce na léky (např. na onkolytický adenovirus, PD-1 monoklonální protilátku, platinové deriváty, 5-FU, leukovorin, antagonisty 5-HT3 receptorů, bevacizumab atd.).
8. Antivirová terapie (např. acyklovir, ganciklovir, valaciklovir, vidarabin) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
9. Účast v jiné klinické studii do 4 týdnů nebo probíhající účast.
10. Předchozí anamnéza léčby cílené na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 nebo jakoukoli jinou T-buněčnou kostimulační nebo checkpoint dráhu.
11. Závažné elektrolytové abnormality.
12. Významná portální hypertenze: anamnéza krvácení z horní části gastrointestinálního traktu nebo těžká hypersplenismus.
13. Arteriální nebo hluboká žilní trombóza v posledních 6 měsících; anamnéza nebo známky sklonu ke krvácení v posledních 2 měsících.
14. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy s pozitivním těhotenským testem před první dávkou; nebo ženské účastnice a jejich partneři neochotní používat během studie přísnou antikoncepci.
15. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. imunomodulátory, kortikosteroidy, imunosupresiva) v posledních 2 letech.
16. Minulé nebo současné jiné aktivní malignity (s výjimkou malignit vyléčených před více než 3 lety nebo karcinomů in situ léčebně ošetřených).
17. Závažné abnormality EKG; aktivní ischemická choroba srdeční, těžká/ nestabilní angina pectoris, nově diagnostikovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu do 12 měsíců; kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší.
18. Aktivní infekce (s teplotou >38 °C).
19. Špatně kontrolovaná hyperkalcémie, hypertenze nebo diabetes.
20. Závažné plicní onemocnění (intersticiální pneumonie, plicní fibróza, těžký emfyzém atd.).
21. Psychiatrická porucha ovlivňující klinickou léčbu nebo anamnéza onemocnění centrálního nervového systému.
22. Závažné komplikace (střevní obstrukce, renální insuficience, jaterní insuficience, cerebrovaskulární poruchy atd.).
23. Přetrvávající toxicita ≥ stupně 2 (CTCAE v5.0) z předchozí léčby (s výjimkou anémie, alopecie, pigmentace kůže).
24. Užívání jakéhokoli jiného zkoumaného léčiva nebo účast v jiné intervenční studii do 14 dnů před studijní léčbou.
25. Těhotenství, kojení nebo plánování těhotenství během studie; muži nebo ženy neochotní používat účinnou antikoncepci.
26. Jakýkoli nestabilní zdravotní stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost pacienta nebo dodržování léčby, a který podle posouzení vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro studii.