Virus Oncolítico (H101) + SBRT + Quimioterapia + Terapia Dirigida + Inmunoterapia para CRLM No Resecable (VVSHIP)

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su representante legal comprende y firma el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes con adenocarcinoma colorrectal pMMR/MSS.
3. Edad de 18 a 75 años.
4. Pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal confirmadas histológica o citológicamente. Debe haber al menos una lesión inyectable en el hígado, que también debe cumplir los criterios de lesión objetivo medible según RECIST versión 1.1 (≥10 mm en el diámetro más largo en TC helicoidal/RM con un grosor de corte no superior a 5 mm).
5. Pacientes con metástasis hepáticas metacrónicas definitivamente irresecables; O pacientes considerados quirúrgicamente resecables pero que rechazan la cirugía, siempre que las metástasis hepáticas cumplan los siguientes requisitos: ① El número de lesiones metastásicas no debe ser superior a 5, y la suma de los diámetros más largos de todas las lesiones metastásicas debe ser ≤100 mm; ② El diámetro más largo de una lesión única debe ser ≤100 mm; ③ El diámetro más largo de la lesión a inyectar debe ser ≥10 mm y ≤80 mm.
6. Las metástasis hepáticas no han recibido radioterapia previa, O el área del hígado cerca del sitio de radioterapia planificado no ha sido irradiada previamente. Se debe preservar al menos 700 cc de volumen hepático fuera del área de tratamiento.
7. Se permiten tratamientos previos como resección hepática, quimioterapia sistémica, terapia de ablación local o quimioterapia con bomba de infusión de arteria hepática, siempre que se observe un período de lavado de 2 semanas. Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos relacionados con terapias antitumorales previas hasta el nivel basal o Grado ≤1 (según CTCAE versión 5.0) (excluyendo alopecia y anemia de Grado 2).
8. Puntuación Child-Pugh A o B
9. Estado funcional ECOG 0-1
10. Recuentos sanguíneos periféricos y función hepática/renal dentro de los rangos permitidos (analizados dentro de los 15 días previos al inicio del tratamiento)
11. Sin antecedentes previos de otras neoplasias malignas concomitantes. Los pacientes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia y deben usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.
12. Expectativa de vida ≥6 meses.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis hepáticas de cáncer colorrectal sincrónicas.
2. Hepatitis activa, cirrosis o Child-Pugh clase C.
3. Metástasis extrahepáticas a: sistema nervioso central / médula ósea / cerebro (UICC 8ª edición).
4. Metástasis hepáticas no medibles.
5. Antecedentes de terapia con virus oncolítico (por ejemplo, T-VEC).
6. Metástasis hepáticas que no cumplen los requisitos de volumen de inyección peritumoral o no son adecuadas para inyección peritumoral.
7. Antecedentes de alergia grave a medicamentos (por ejemplo, a adenovirus oncolítico, anticuerpo monoclonal PD-1, agentes de platino, 5-FU, leucovorina, antagonistas del receptor 5-HT3, bevacizumab, etc.).
8. Terapia antiviral (por ejemplo, aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, vidarabina) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas o participación en curso.
10. Antecedentes de terapia previa dirigida a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, o cualquier otra vía de coestimulación o punto de control de células T.
11. Anomalías electrolíticas graves.
12. Hipertensión portal significativa: antecedentes de hemorragia gastrointestinal alta o hipersplenismo grave.
13. Trombosis arterial o venosa profunda en los últimos 6 meses; antecedentes o evidencia de tendencia hemorrágica en los últimos 2 meses.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres con prueba de embarazo positiva antes de la primera dosis; o participantes femeninas y sus parejas que no estén dispuestas a usar anticoncepción estricta durante el estudio.
15. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, inmunomoduladores, corticosteroides, inmunosupresores) en los últimos 2 años.
16. Otros neoplasias malignas activas pasadas o actuales (excepto neoplasias malignas curadas hace >3 años o carcinoma in situ tratado de forma curativa).
17. Anomalías graves en el ECG; enfermedad arterial coronaria activa, angina grave/inestable, angina de reciente diagnóstico o infarto de miocardio dentro de los 12 meses; insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
18. Infección activa (con fiebre >38°C).
19. Hipercalcemia, hipertensión o diabetes mal controladas.
20. Enfermedad pulmonar grave (neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, enfisema grave, etc.).
21. Trastorno psiquiátrico que afecte el tratamiento clínico o antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central.
22. Complicaciones graves (obstrucción intestinal, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastornos cerebrovasculares, etc.).
23. Toxicidad persistente ≥ Grado 2 (CTCAE v5.0) por terapia previa (excepto anemia, alopecia, pigmentación cutánea).
24. Uso de cualquier otro fármaco en investigación o participación en otro ensayo intervencionista dentro de los 14 días previos al tratamiento del estudio.
25. Embarazada, en período de lactancia o planificando embarazo durante el estudio; hombres o mujeres que no estén dispuestos a usar anticoncepción efectiva.
26. Cualquier condición médica inestable que pueda afectar la seguridad o el cumplimiento del paciente, considerada por el investigador como inadecuada para el ensayo.