Onkolytisches Virus (H101) + SBRT + Chemotherapie + gezielte Therapie + Immuntherapie für nicht resektable CRLM (VVSHIP)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter versteht und unterzeichnet die Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
2. Patienten mit pMMR/MSS kolorektalem Adenokarzinom.
3. Alter 18-75 Jahre.
4. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom. Es muss mindestens eine injizierbare Läsion in der Leber vorhanden sein, die auch die Kriterien für eine messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST Version 1.1 erfüllen muss (≥10 mm im längsten Durchmesser im Spiral-CT/MRT-Scan mit einer Schichtdicke von nicht mehr als 5 mm).
5. Patienten mit definitiv nicht resektablen metachronen Lebermetastasen; ODER Patienten, die als chirurgisch resektabel eingestuft werden, aber eine Operation ablehnen, sofern die Lebermetastasen folgende Anforderungen erfüllen: ① Die Anzahl der metastatischen Läsionen darf nicht mehr als 5 betragen, und die Summe der längsten Durchmesser aller metastatischen Läsionen muss ≤100 mm sein; ② Der längste Durchmesser einer einzelnen Läsion muss ≤100 mm sein; ③ Der längste Durchmesser der zu injizierenden Läsion muss ≥10 mm und ≤80 mm sein.
6. Die Lebermetastasen haben keine vorherige Strahlentherapie erhalten, ODER das Leberareal nahe der geplanten Bestrahlungsstelle wurde zuvor nicht bestrahlt. Außerhalb des Behandlungsbereichs müssen mindestens 700 cm³ Lebervolumen erhalten bleiben.
7. Vorherige Behandlungen wie Leberresektion, systemische Chemotherapie, lokale Ablationstherapie oder Leberarterien-Infusionspumpen-Chemotherapie sind erlaubt, sofern eine Auswaschperiode von 2 Wochen eingehalten wird. Patienten müssen sich von vorherigen Nebenwirkungen der Antitumortherapie auf den Ausgangswert oder Grad ≤1 (gemäß CTCAE Version 5.0) erholt haben (ausgenommen Alopezie und Grad-2-Anämie).
8. Child-Pugh-Score A oder B
9. ECOG-Leistungsstatus 0-1
10. Periphere Blutwerte und Leber-/Nierenfunktion innerhalb der zulässigen Bereiche (innerhalb von 15 Tagen vor Behandlungsbeginn getestet)
11. Keine vorherige Anamnese von anderen begleitenden Malignomen. Patienten dürfen nicht schwanger sein oder stillen und sollten während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden.
12. Lebenserwartung ≥6 Monate.

Ausschlusskriterien:

1. Synchrone Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom.
2. Aktive Hepatitis, Leberzirrhose oder Child-Pugh-Klasse C.
3. Extrahepatische Metastasen in: Zentralnervensystem / Knochenmark / Gehirn (UICC 8. Auflage).
4. Nicht messbare Lebermetastasen.
5. Vorherige Anamnese einer onkolytischen Virustherapie (z.B. T-VEC).
6. Lebermetastasen, die die Anforderungen an das peritumorale Injektionsvolumen nicht erfüllen oder für eine peritumorale Injektion ungeeignet sind.
7. Anamnese einer schweren Arzneimittelallergie (z.B. gegen onkolytische Adenoviren, PD-1 monoklonaler Antikörper, Platinmittel, 5-FU, Leucovorin, 5-HT3-Rezeptorantagonisten, Bevacizumab usw.).
8. Antivirale Therapie (z.B. Aciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Vidarabin) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen oder laufende Teilnahme.
10. Vorherige Anamnese einer Therapie, die auf PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 oder einen anderen T-Zell-Kostimulations- oder Checkpoint-Signalweg abzielt.
11. Schwere Elektrolytstörungen.
12. Signifikante portale Hypertension: Anamnese von oberen gastrointestinalen Blutungen oder schwerer Hypersplenismus.
13. Arterielle oder tiefe Venenthrombose innerhalb der letzten 6 Monate; Anamnese oder Hinweise auf Blutungsneigung innerhalb der letzten 2 Monate.
14. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen mit positivem Schwangerschaftstest vor der ersten Dosis; oder weibliche Teilnehmer und ihre Partner, die während der Studie keine strikte Verhütung anwenden möchten.
15. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (z.B. Immunmodulatoren, Kortikosteroide, Immunsuppressiva).
16. Vergangenheit oder Gegenwart anderer aktiver Malignome (außer Malignome, die vor >3 Jahren geheilt wurden oder Karzinome in situ, die kurativ behandelt wurden).
17. Schwere EKG-Anomalien; aktive koronare Herzkrankheit, schwere/instabile Angina pectoris, neu diagnostizierte Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten; New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höhere kongestive Herzinsuffizienz.
18. Aktive Infektion (mit Fieber >38°C).
19. Schlecht kontrollierte Hyperkalzämie, Hypertonie oder Diabetes.
20. Schwere Lungenerkrankung (interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, schweres Emphysem usw.).
21. Psychiatrische Störung, die die klinische Behandlung beeinträchtigt, oder Anamnese einer Erkrankung des Zentralnervensystems.
22. Schwere Komplikationen (Darmverschluss, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, zerebrovaskuläre Störungen usw.).
23. Anhaltende Toxizität ≥ Grad 2 (CTCAE v5.0) von vorheriger Therapie (außer Anämie, Alopezie, Hautpigmentierung).
24. Verwendung eines anderen Prüfpräparats oder Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie innerhalb von 14 Tagen vor Studienbehandlung.
25. Schwangerschaft, Stillzeit oder Planung einer Schwangerschaft während der Studie; Männer oder Frauen, die keine wirksame Verhütung anwenden möchten.
26. Jeder instabile medizinische Zustand, der die Patientensicherheit oder Compliance beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfers für die Studie ungeeignet ist.