Oncolytisk Virus (H101) + SBRT + Kemoterapi + Målrettet Terapi + Immunterapi for Uoperabel CRLM (VVSHIP)

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller deres juridiske repræsentant forstår og underskriver informeret samtykkeformular.
2. Patienter med pMMR/MSS kolorektal adenokarcinom.
3. Aldersgruppe 18-75 år.
4. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalcancer levermetastaser. Der skal være mindst én injicerbar læsion i leveren, som også skal opfylde kriterierne for en målebar mål-læsion ifølge RECIST version 1.1 (≥10 mm i længste diameter på spiral-CT/MR-scanning med en skivetykkelse på højst 5 mm).
5. Patienter med definitivt uoperable metakrone levermetastaser; ELLER patienter anset for kirurgisk operable, men som nægter operation, forudsat levermetastaserne opfylder følgende krav: ① Antallet af metastatiske læsioner må højst være 5, og summen af længste diametre af alle metastatiske læsioner skal være ≤100 mm; ② Længste diameter af en enkelt læsion må være ≤100 mm; ③ Længste diameter af den læsion, der skal injiceres, skal være ≥10 mm og ≤80 mm.
6. Levermetastaserne har ikke tidligere modtaget strålebehandling, ELLER området af leveren nær den planlagte strålebehandlingssted er ikke tidligere blevet bestrålet. Mindst 700 cc levervolumen skal bevares uden for behandlingsområdet.
7. Tidligere behandlinger som leverresektion, systemisk kemoterapi, lokal ablationsbehandling eller leverarterieinfusionspumpe-kemoterapi er tilladt, forudsat en udvaskningsperiode på 2 uger overholdes. Patienter skal være kommet sig efter tidligere anti-tumorbehandlingsrelaterede bivirkninger til baseline eller grad ≤1 (ifølge CTCAE version 5.0) (undtagen hårtab og grad 2 anæmi).
8. Child-Pugh score A eller B
9. ECOG Performance Status 0-1
10. Perifert blodtal og lever-/nyrefunktion inden for tilladte intervaller (testet inden for 15 dage før behandlingsstart)
11. Ingen tidligere historie med andre samtidige maligniteter. Patienter må ikke være gravide eller ammende og skal bruge effektiv prævention under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis.
12. Forventet levetid ≥6 måneder.

Eksklusionskriterier:

1. Synkrone kolorektalcancer levermetastaser.
2. Aktiv hepatitis, cirrose eller Child-Pugh klasse C.
3. Ekstrahepatiske metastaser til: centralnervesystemet / knoglemarv / hjerne (UICC 8. udgave).
4. Levermetastaser ikke målelige.
5. Tidligere historie med onkolytisk virusbehandling (f.eks. T-VEC).
6. Levermetastaser, der ikke opfylder kravene til peritumoral injektionsvolumen eller uegnede til peritumoral injektion.
7. Historie med svær lægemiddelallergi (f.eks. mod onkolytisk adenovirus, PD-1 monoklonal antistof, platinholdige midler, 5-FU, leucovorin, 5-HT3 receptorantagonister, bevacizumab, etc.).
8. Antiviral behandling (f.eks. aciklovir, ganciklovir, valaciklovir, vidarabin) inden for 4 uger før første dosis af studiemedicin.
9. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger eller igangværende deltagelse.
10. Historie med tidligere behandling rettet mod PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 eller enhver anden T-celle co-stimulerings- eller checkpoint-vej.
11. Svære elektrolytforstyrrelser.
12. Signifikant portal hypertension: historie med øvre gastrointestinal blødning eller svær hypersplenisme.
13. Arteriel eller dyb venetrombose inden for de sidste 6 måneder; historie eller tegn på blødningstendens inden for de sidste 2 måneder.
14. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder med positiv graviditetstest før første dosis; eller kvindelige deltagere og deres partnere, der ikke er villige til at bruge streng prævention under studiet.
15. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. immunmodulatorer, kortikosteroider, immunosuppressiva) inden for de sidste 2 år.
16. Tidligere eller nuværende andre aktive maligniteter (undtagen maligniteter helbredt for >3 år siden eller carcinoma in situ behandlet kurativt).
17. Svære EKG-abnormiteter; aktiv koronararteriesygdom, svær/ustabil angina, nyopdaget angina eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder; New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere kongestivt hjertesvigt.
18. Aktiv infektion (med feber >38°C).
19. Dårligt kontrolleret hyperkalcæmi, hypertension eller diabetes.
20. Svær lunge sygdom (interstitiel lungebetændelse, lungefibrose, svært emfysem, etc.).
21. Psykisk lidelse, der påvirker klinisk behandling, eller historie med centralnervesystemsygdom.
22. Svære komplikationer (tarmobstruktion, nyreinsufficiens, leverinsufficiens, cerebrovaskulære forstyrrelser, etc.).
23. Vedvarende toksicitet ≥ grad 2 (CTCAE v5.0) fra tidligere behandling (undtagen anæmi, hårtab, hudpigmentering).
24. Brug af ethvert andet undersøgelseslægemiddel eller deltagelse i et andet interventionelt forsøg inden for 14 dage før studiemedicin.
25. Gravid, ammende eller planlægger graviditet under studiet; mænd eller kvinder, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention.
26. Enhver ustabil medicinsk tilstand, der kan påvirke patientsikkerhed eller compliance, som vurderet af undersøgeren til at være uegnet til forsøget.