Oncolytisch Virus (H101) + SBRT + Chemotherapie + Gerichte Therapie + Immunotherapie voor Niet-resectabele CRLM (VVSHIP)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger begrijpt en ondertekent de geïnformeerde toestemmingsverklaring.
2. Patiënten met pMMR/MSS colorectaal adenocarcinoom.
3. Leeftijd 18-75 jaar.
4. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde colorectale levermetastasen. Er moet ten minste één injecteerbare laesie in de lever zijn, die ook moet voldoen aan de criteria voor een meetbare doellaesie volgens RECIST versie 1.1 (≥10 mm in de langste diameter op spiraal-CT/MRI-scan met een snijddikte van niet meer dan 5 mm).
5. Patiënten met definitief onresectabele metachrone levermetastasen; OF patiënten die chirurgisch resectabel worden geacht maar die een operatie weigeren, mits de levermetastasen aan de volgende vereisten voldoen: ① Het aantal metastatische laesies mag niet meer dan 5 bedragen, en de som van de langste diameters van alle metastatische laesies moet ≤100 mm zijn; ② De langste diameter van een enkele laesie moet ≤100 mm bedragen; ③ De langste diameter van de te injecteren laesie moet ≥10 mm en ≤80 mm bedragen.
6. De levermetastasen hebben geen eerdere radiotherapie ondergaan, OF het gebied van de lever nabij de geplande bestralingslocatie is niet eerder bestraald. Ten minste 700 cc levervolume moet behouden blijven buiten het behandelgebied.
7. Eerdere behandelingen zoals leverresectie, systemische chemotherapie, lokale ablatiebehandeling of leverarterie-infusiepompchemotherapie zijn toegestaan, mits een uitwasperiode van 2 weken wordt aangehouden. Patiënten moeten zijn hersteld van eerdere bijwerkingen gerelateerd aan antitumortherapie tot het uitgangsniveau of graad ≤1 (volgens CTCAE versie 5.0) (met uitzondering van alopecia en graad 2 anemie).
8. Child-Pugh-score A of B
9. ECOG-prestatiestatus 0-1
10. Perifeer bloedbeeld en lever-/nierfunctie binnen de toegestane bereiken (getest binnen 15 dagen voor aanvang van de behandeling)
11. Geen eerdere geschiedenis van andere gelijktijdige maligniteiten. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
12. Levensverwachting ≥6 maanden.

Exclusiecriteria:

1. Synchrone colorectale levermetastasen.
2. Actieve hepatitis, cirrose of Child-Pugh-klasse C.
3. Extrahepatische metastasen naar: centraal zenuwstelsel / beenmerg / hersenen (UICC 8e editie).
4. Levermetastasen niet meetbaar.
5. Eerdere geschiedenis van oncolytische virustherapie (bijv. T-VEC).
6. Levermetastasen die niet voldoen aan de vereisten voor peritumorale injectievolume of ongeschikt voor peritumorale injectie.
7. Geschiedenis van ernstige geneesmiddelenallergie (bijv. voor oncolytisch adenovirus, PD-1 monoklonaal antilichaam, platinabevattende middelen, 5-FU, leucovorine, 5-HT3-receptorantagonisten, bevacizumab, enz.).
8. Antivirale therapie (bijv. aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, vidarabine) binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
9. Deelname aan een andere klinische studie binnen 4 weken of lopende deelname.
10. Eerdere geschiedenis van therapie gericht op PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, of enig ander T-cel co-stimulatie- of checkpointpad.
11. Ernstige elektrolytstoornissen.
12. Significante portale hypertensie: geschiedenis van bovenste gastro-intestinale bloeding of ernstige hypersplenie.
13. Arteriële of diepe veneuze trombose in de afgelopen 6 maanden; geschiedenis of aanwijzingen voor bloedingsneiging in de afgelopen 2 maanden.
14. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of vrouwen met een positieve zwangerschapstest voor de eerste dosis; of vrouwelijke deelnemers en hun partners die tijdens de studie geen strikte anticonceptie willen gebruiken.
15. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste (bijv. immunomodulatoren, corticosteroïden, immunosuppressiva) in de afgelopen 2 jaar.
16. Eerdere of huidige andere actieve maligniteiten (behalve maligniteiten die >3 jaar geleden genezen zijn of curatief behandelde carcinoma in situ).
17. Ernstige ECG-afwijkingen; actieve coronaire hartziekte, ernstige/instabiele angina pectoris, nieuw gediagnosticeerde angina pectoris, of myocardinfarct binnen 12 maanden; New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger congestief hartfalen.
18. Actieve infectie (met koorts >38°C).
19. Slecht gecontroleerde hypercalciëmie, hypertensie of diabetes.
20. Ernstige longaandoening (interstitiële pneumonie, longfibrose, ernstig emfyseem, enz.).
21. Psychiatrische stoornis die de klinische behandeling beïnvloedt of geschiedenis van centrale zenuwstelselaandoeningen.
22. Ernstige complicaties (darmobstructie, nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie, cerebrovasculaire aandoeningen, enz.).
23. Aanhoudende toxiciteit ≥ graad 2 (CTCAE v5.0) van eerdere therapie (behalve anemie, alopecia, huidpigmentatie).
24. Gebruik van enig ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een andere interventionele studie binnen 14 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
25. Zwangere, borstvoeding gevende of zwangerschap plannende vrouwen tijdens de studie; mannen of vrouwen die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken.
26. Elke instabiele medische aandoening die de veiligheid of therapietrouw van de patiënt kan beïnvloeden, en die door de onderzoeker als ongeschikt voor de studie wordt beoordeeld.