Wirus Onkolityczny (H101) + SBRT + Chemioterapia + Terapia Celowana + Immunoterapia dla Nieresekowalnych CRLM (VVSHIP)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent lub jego przedstawiciel ustawowy rozumie i podpisuje formularz świadomej zgody.
2. Pacjenci z rakiem gruczołowym jelita grubego pMMR/MSS.
3. Wiek 18-75 lat.
4. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby. W wątrobie musi znajdować się co najmniej jedna zmiana nadająca się do wstrzyknięcia, która musi również spełniać kryteria mierzalnej zmiany docelowej zgodnie z RECIST wersja 1.1 (≥10 mm w najdłuższej średnicy w badaniu spiralnym CT/MRI o grubości skanu nie większej niż 5 mm).
5. Pacjenci z definitywnie nieresekcyjnymi metachronicznymi przerzutami do wątroby; LUB pacjenci uznani za kwalifikujących się do resekcji chirurgicznej, ale którzy odmawiają operacji, pod warunkiem że przerzuty do wątroby spełniają następujące wymagania: ① Liczba zmian przerzutowych nie może przekraczać 5, a suma najdłuższych średnic wszystkich zmian przerzutowych musi być ≤100 mm; ② Najdłuższa średnica pojedynczej zmiany musi być ≤100 mm; ③ Najdłuższa średnica zmiany do wstrzyknięcia musi być ≥10 mm i ≤80 mm.
6. Przerzuty do wątroby nie były wcześniej poddawane radioterapii, LUB obszar wątroby w pobliżu planowanego miejsca radioterapii nie był wcześniej napromieniany. Poza obszarem leczenia musi zostać zachowana objętość wątroby co najmniej 700 cm³.
7. Dopuszczalne są wcześniejsze leczenia, takie jak resekcja wątroby, chemioterapia systemowa, terapia ablacyjna miejscowa lub chemioterapia za pomocą pompy infuzyjnej do tętnicy wątrobowej, pod warunkiem zachowania okresu wypłukania 2 tygodni. Pacjenci muszą wyzdrowieć z działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do wartości wyjściowych lub stopnia ≤1 (zgodnie z CTCAE wersja 5.0) (z wyłączeniem łysienia i niedokrwistości stopnia 2).
8. Wynik Child-Pugh A lub B
9. Stan sprawności ECOG 0-1
10. Liczby krwinek obwodowych oraz czynność wątroby i nerek w dopuszczalnych zakresach (badane w ciągu 15 dni przed rozpoczęciem leczenia)
11. Brak wcześniejszej historii innych współistniejących nowotworów złośliwych. Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią i powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.
12. Przewidywana długość życia ≥6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

1. Synchroniczne przerzuty raka jelita grubego do wątroby.
2. Aktywne zapalenie wątroby, marskość wątroby lub klasa C według Child-Pugh.
3. Pozawątrobowe przerzuty do: ośrodkowego układu nerwowego / szpiku kostnego / mózgu (UICC 8. wydanie).
4. Przerzuty do wątroby niemierzalne.
5. Wcześniejsza historia terapii wirusami onkolitycznymi (np. T-VEC).
6. Przerzuty do wątroby niespełniające wymagań dotyczących objętości wstrzyknięcia okołoogniskowego lub nieodpowiednie do wstrzyknięcia okołoogniskowego.
7. Historia ciężkiej alergii na leki (np. na onkolityczny adenowirus, przeciwciało monoklonalne PD-1, związki platyny, 5-FU, leukoworynę, antagoniści receptorów 5-HT3, bewacyzumab itp.).
8. Terapia przeciwwirusowa (np. acyklowir, gancyklowir, walacyklowir, widarabina) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
9. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni lub trwające uczestnictwo.
10. Historia wcześniejszej terapii ukierunkowanej na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 lub jakąkolwiek inną ścieżkę kostymulacji lub punktów kontrolnych limfocytów T.
11. Ciężkie zaburzenia elektrolitowe.
12. Znaczne nadciśnienie wrotne: historia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego lub ciężka hipersplenizm.
13. Zakrzepica tętnicza lub żylna głęboka w ciągu ostatnich 6 miesięcy; historia lub oznaki skłonności do krwawień w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety z pozytywnym testem ciążowym przed pierwszą dawką; lub uczestniczki i ich partnerzy niechętni do stosowania ścisłej antykoncepcji podczas badania.
15. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. immunomodulatorami, kortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi) w ciągu ostatnich 2 lat.
16. Przeszłe lub obecne inne aktywne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nowotworów wyleczonych >3 lata temu lub raka in situ leczonego radykalnie).
17. Ciężkie nieprawidłowości w EKG; aktywna choroba wieńcowa, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy; zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
18. Aktywna infekcja (z gorączką >38°C).
19. Słabo kontrolowana hiperkalcemia, nadciśnienie lub cukrzyca.
20. Cieżka choroba płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, ciężka rozedma płuc itp.).
21. Zaburzenia psychiczne wpływające na leczenie kliniczne lub historia choroby ośrodkowego układu nerwowego.
22. Cieżkie powikłania (niedrożność jelit, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, zaburzenia naczyniowo-mózgowe itp.).
23. Utrzymująca się toksyczność ≥ stopnia 2 (CTCAE v5.0) z poprzedniej terapii (z wyjątkiem niedokrwistości, łysienia, przebarwień skóry).
24. Stosowanie jakiegokolwiek innego leku badawczego lub uczestnictwo w innym badaniu interwencyjnym w ciągu 14 dni przed leczeniem w badaniu.
25. Ciaża, karmienie piersią lub planowanie ciąży podczas badania; mężczyźni lub kobiety niechętni do stosowania skutecznej antykoncepcji.
26. Jakikolwiek niestabilny stan medyczny, który może wpłynąć na bezpieczeństwo lub zgodność pacjenta, uznany przez badacza za nieodpowiedni do badania.