Virus Oncolytique (H101) + SBRT + Chimiothérapie + Thérapie Ciblée + Immunothérapie pour CRLM Non Résécable (VVSHIP)

Critères d'inclusion :

1. Le patient ou son représentant légal comprend et signe le formulaire de consentement éclairé.
2. Patients atteints d'adénocarcinome colorectal pMMR/MSS.
3. Âgés de 18 à 75 ans.
4. Patients avec des métastases hépatiques de cancer colorectal confirmées histologiquement ou cytologiquement. Il doit y avoir au moins une lésion injectable dans le foie, qui doit également répondre aux critères d'une lésion cible mesurable selon RECIST version 1.1 (≥10 mm dans le plus grand diamètre sur scanner spiralé/IRM avec une épaisseur de coupe ne dépassant pas 5 mm).
5. Patients avec des métastases hépatiques métachrones définitivement non résécables ; OU patients jugés chirurgicalement résécables mais qui refusent la chirurgie, à condition que les métastases hépatiques répondent aux exigences suivantes : ① Le nombre de lésions métastatiques ne doit pas dépasser 5, et la somme des plus grands diamètres de toutes les lésions métastatiques doit être ≤100 mm ; ② Le plus grand diamètre d'une lésion unique doit être ≤100 mm ; ③ Le plus grand diamètre de la lésion à injecter doit être ≥10 mm et ≤80 mm.
6. Les métastases hépatiques n'ont pas reçu de radiothérapie antérieure, OU la zone du foie près du site de radiothérapie prévu n'a pas été irradiée précédemment. Au moins 700 cc de volume hépatique doivent être préservés en dehors de la zone de traitement.
7. Les traitements antérieurs tels que la résection hépatique, la chimiothérapie systémique, la thérapie d'ablation locale ou la chimiothérapie par pompe de perfusion de l'artère hépatique sont autorisés, à condition qu'une période d'élimination de 2 semaines soit respectée. Les patients doivent avoir récupéré des événements indésirables liés aux thérapies antitumorales antérieures jusqu'au niveau de base ou au grade ≤1 (selon CTCAE version 5.0) (à l'exclusion de l'alopécie et de l'anémie de grade 2).
8. Score de Child-Pugh A ou B
9. État de performance ECOG 0-1
10. Numérations sanguines périphériques et fonction hépatique/rénale dans les limites autorisées (testées dans les 15 jours avant le début du traitement)
11. Aucun antécédent d'autres tumeurs malignes concomitantes. Les patients ne doivent pas être enceintes ou allaiter et doivent utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose.
12. Espérance de vie ≥6 mois.

Critères d'exclusion :

1. Métastases hépatiques de cancer colorectal synchrones.
2. Hépatite active, cirrhose ou classe C de Child-Pugh.
3. Métastases extrahépatiques vers : système nerveux central / moelle osseuse / cerveau (UICC 8ème édition).
4. Métastases hépatiques non mesurables.
5. Antécédent de thérapie par virus oncolytique (par exemple, T-VEC).
6. Métastases hépatiques ne répondant pas aux exigences de volume d'injection péritumoral ou inadaptées à l'injection péritumorale.
7. Antécédent d'allergie médicamenteuse sévère (par exemple, à l'adénovirus oncolytique, à l'anticorps monoclonal PD-1, aux agents à base de platine, au 5-FU, au leucovorin, aux antagonistes des récepteurs 5-HT3, au bévacizumab, etc.).
8. Traitement antiviral (par exemple, aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, vidarabine) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
9. Participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines ou participation en cours.
10. Antécédent de thérapie antérieure ciblant PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, ou toute autre voie de co-stimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T.
11. Anomalies électrolytiques sévères.
12. Hypertension portale significative : antécédent d'hémorragie gastro-intestinale supérieure ou d'hypersplénisme sévère.
13. Thrombose artérielle ou veineuse profonde au cours des 6 derniers mois ; antécédent ou signe de tendance hémorragique au cours des 2 derniers mois.
14. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes avec un test de grossesse positif avant la première dose ; ou participantes et leurs partenaires ne souhaitant pas utiliser une contraception stricte pendant l'étude.
15. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, immunomodulateurs, corticostéroïdes, immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années.
16. Autres tumeurs malignes actives passées ou actuelles (sauf tumeurs malignes guéries il y a >3 ans ou carcinomes in situ traités de manière curative).
17. Anomalies ECG sévères ; maladie coronarienne active, angine sévère/instable, angine nouvellement diagnostiquée ou infarctus du myocarde dans les 12 mois ; insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA).
18. Infection active (avec fièvre >38°C).
19. Hypercalcémie, hypertension ou diabète mal contrôlés.
20. Maladie pulmonaire sévère (pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, emphysème sévère, etc.).
21. Trouble psychiatrique affectant le traitement clinique ou antécédent de maladie du système nerveux central.
22. Complications sévères (occlusion intestinale, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, troubles cérébrovasculaires, etc.).
23. Toxicite persistante ≥ Grade 2 (CTCAE v5.0) due à un traitement antérieur (sauf anémie, alopécie, pigmentation cutanée).
24. Utilisation de tout autre médicament expérimental ou participation à un autre essai interventionnel dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude.
25. Enceinte, allaitante ou prévoyant une grossesse pendant l'étude ; hommes ou femmes ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace.
26. Toute condition médicale instable pouvant affecter la sécurité ou l'observance du patient, jugée par l'investigateur comme inadaptée à l'essai.