Onkolytisk virus (H101) + SBRT + Kjemoterapi + Målsøkende terapi + Immunterapi for ikke-resektabel CRLM (VVSHIP)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller deres juridiske representant forstår og signerer informert samtykkeskjema.
2. Pasienter med pMMR/MSS kolorektal adenokarsinom.
3. Alder 18–75 år.
4. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektal kreft med levermetastaser. Det må være minst én injiserbar lesjon i leveren, som også må oppfylle kriteriene for en målbart mål-lesjon i henhold til RECIST versjon 1.1 (≥10 mm i lengste diameter på spiral CT/MR-undersøkelse med skivetykkelse ikke større enn 5 mm).
5. Pasienter med definitivt uoperable metakrone levermetastaser; ELLER pasienter som anses som kirurgisk operable, men som avslår kirurgi, forutsatt at levermetastasene oppfyller følgende krav: ① Antall metastatiske lesjoner må være ikke mer enn 5, og summen av lengste diameter av alle metastatiske lesjoner må være ≤100 mm; ② Lengste diameter av en enkelt lesjon må være ≤100 mm; ③ Lengste diameter av lesjonen som skal injiseres må være ≥10 mm og ≤80 mm.
6. Levermetastasene har ikke tidligere fått strålebehandling, ELLER området i leveren nær det planlagte strålingsstedet har ikke tidligere vært bestrålt. Minst 700 cc levervolum må bevares utenfor behandlingsområdet.
7. Tidligere behandlinger som leverreseksjon, systemisk kjemoterapi, lokal ablativ terapi eller leverarterieinfusjonspumpekjemoterapi er tillatt, forutsatt at en utvaskingsperiode på 2 uker overholdes. Pasienter må ha kommet seg fra tidligere bivirkninger relatert til anti-kreftbehandling til utgangspunkt eller grad ≤1 (i henhold til CTCAE versjon 5.0) (unntatt hårtap og grad 2 anemi).
8. Child-Pugh score A eller B
9. ECOG Performance Status 0–1
10. Perifert blodantall og lever-/nyrefunksjon innenfor tillatte områder (testet innen 15 dager før behandlingsstart)
11. Ingen tidligere historie med andre samtidige maligniteter. Pasienter må ikke være gravide eller ammende og bør bruke effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter siste dose.
12. Forventet levetid ≥6 måneder.

Eksklusjonskriterier:

1. Synkrone kolorektal kreft levermetastaser.
2. Aktiv hepatitt, cirrose eller Child-Pugh klasse C.
3. Ekstrahepatiske metastaser til: sentralnervesystem / beinmarg / hjerne (UICC 8. utgave).
4. Levermetastaser som ikke er målbare.
5. Tidligere historie med onkolytisk virusterapi (f.eks. T-VEC).
6. Levermetastaser som ikke oppfyller kravene for peritumoral injeksjonsvolum eller ikke er egnet for peritumoral injeksjon.
7. Historie med alvorlig legemiddelallergi (f.eks. mot onkolytisk adenovirus, PD-1 monoklonal antistoff, platina-agenter, 5-FU, leukovorin, 5-HT3-reseptorantagonister, bevacizumab, etc.).
8. Antiviral terapi (f.eks. aciklovir, ganciklovir, valaciklovir, vidarabin) innen 4 uker før første dose av studiemedikament.
9. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 4 uker eller pågående deltakelse.
10. Historie med tidligere terapi rettet mot PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, eller enhver annen T-celle co-stimulering eller sjekkpunktvei.
11. Alvorlige elektrolyttforstyrrelser.
12. Signifikant portaltrykk: historie med øvre gastrointestinal blødning eller alvorlig hypersplenisme.
13. Arteriell eller dyp venetrombose innen de siste 6 månedene; historie eller tegn på blødningstendens innen de siste 2 månedene.
14. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner med positiv graviditetstest før første dose; eller kvinnelige deltakere og deres partnere som ikke ønsker å bruke streng prevensjon under studien.
15. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. immunmodulatorer, kortikosteroider, immunosuppressiva) innen de siste 2 årene.
16. Tidligere eller nåværende andre aktive maligniteter (unntatt maligniteter helbredet for >3 år siden eller carcinoma in situ behandlet kurativt).
17. Alvorlige EKG-forstyrrelser; aktiv koronarsykdom, alvorlig/ustabil angina, nylig diagnostisert angina, eller hjerteinfarkt innen 12 måneder; New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestivt hjertesvikt.
18. Aktiv infeksjon (med feber >38°C).
19. Dårlig kontrollert hyperkalcemi, hypertensjon eller diabetes.
20. Alvorlig lunge sykdom (interstitiell lungebetennelse, lungefibrose, alvorlig emfysem, etc.).
21. Psykisk lidelse som påvirker klinisk behandling eller historie med sentralnervesystem sykdom.
22. Alvorlige komplikasjoner (tarmobstruksjon, nyresvikt, leversvikt, cerebrovaskulære forstyrrelser, etc.).
23. Vedvarende toksisitet ≥ grad 2 (CTCAE v5.0) fra tidligere behandling (unntatt anemi, hårtap, hudpigmentering).
24. Bruk av noe annet undersøkelsesmedikament eller deltakelse i en annen intervensjonell studie innen 14 dager før studiemedikament.
25. Gravid, ammende, eller planlegger graviditet under studien; menn eller kvinner som ikke ønsker å bruke effektiv prevensjon.
26. Enhver ustabil medisinsk tilstand som kan påvirke pasientsikkerhet eller compliance, vurdert av forskeren som uegnet for forsøket.