Онколитический вирус (H101) + СБРТ + Химиотерапия + Таргетная терапия + Иммунотерапия при нерезектабельном CRLM (VVSHIP)

Критерии включения:

1. Пациент или его законный представитель понимает и подписывает форму информированного согласия.
2. Пациенты с pMMR/MSS аденокарциномой толстой кишки.
3. Возраст 18-75 лет.
4. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными метастазами колоректального рака в печени. Должен быть хотя бы один инъецируемый очаг в печени, который также должен соответствовать критериям измеримой целевой поражения согласно RECIST версии 1.1 (≥10 мм по наибольшему диаметру на спиральной КТ/МРТ с толщиной среза не более 5 мм).
5. Пациенты с окончательно нерезектабельными метахронными метастазами в печени; ИЛИ пациенты, признанные хирургически резектабельными, но отказывающиеся от операции, при условии, что метастазы в печени соответствуют следующим требованиям: ① Количество метастатических очагов должно быть не более 5, а сумма наибольших диаметров всех метастатических очагов должна быть ≤100 мм; ② Наибольший диаметр одиночного очага должен быть ≤100 мм; ③ Наибольший диаметр очага для инъекции должен быть ≥10 мм и ≤80 мм.
6. Метастазы в печени ранее не получали лучевую терапию, ИЛИ область печени вблизи запланированного места облучения ранее не облучалась. Вне зоны лечения должно быть сохранено не менее 700 см³ объема печени.
7. Предыдущие методы лечения, такие как резекция печени, системная химиотерапия, локальная абляционная терапия или инфузионная химиотерапия через артериальный насос печени, разрешены при условии соблюдения периода вымывания в 2 недели. Пациенты должны были восстановиться от неблагоприятных событий, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией, до исходного уровня или до степени ≤1 (согласно CTCAE версии 5.0) (за исключением алопеции и анемии 2 степени).
8. Оценка по шкале Чайлд-Пью A или B.
9. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
10. Показатели периферической крови и функции печени/почек в допустимых пределах (исследованы в течение 15 дней до начала лечения).
11. Отсутствие предшествующего анамнеза других сопутствующих злокачественных новообразований. Пациенты не должны быть беременными или кормящими и должны использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы.
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев.

Критерии исключения:

1. Синхронные метастазы колоректального рака в печени.
2. Активный гепатит, цирроз или класс C по шкале Чайлд-Пью.
3. Внепеченочные метастазы в: центральную нервную систему / костный мозг / головной мозг (UICC 8-е издание).
4. Метастазы в печени, не поддающиеся измерению.
5. Предшествующая история терапии онколитическими вирусами (например, T-VEC).
6. Метастазы в печени, не соответствующие требованиям к объему перитуморальной инъекции или непригодные для перитуморальной инъекции.
7. Анамнез тяжелой лекарственной аллергии (например, к онколитическому аденовирусу, моноклональному антителу PD-1, препаратам платины, 5-ФУ, лейковорину, антагонистам 5-HT3 рецепторов, бевацизумабу и др.).
8. Противовирусная терапия (например, ацикловир, ганцикловир, валацикловир, видарабин) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
9. Участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель или текущее участие.
10. Предшествующая история терапии, направленной на PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 или любой другой путь костимуляции или контрольной точки Т-клеток.
11. Выраженные электролитные нарушения.
12. Значительная портальная гипертензия: анамнез кровотечения из верхних отделов ЖКТ или выраженная гиперспленизм.
13. Артериальный или глубокий венозный тромбоз в течение последних 6 месяцев; анамнез или признаки склонности к кровотечениям в течение последних 2 месяцев.
14. Беременные или кормящие женщины, или женщины с положительным тестом на беременность до первой дозы; или женщины-участницы и их партнеры, не желающие использовать строгую контрацепцию во время исследования.
15. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, иммуномодуляторами, кортикостероидами, иммунодепрессантами) в течение последних 2 лет.
16. Прошлые или текущие другие активные злокачественные новообразования (за исключением злокачественных новообразований, излеченных >3 лет назад, или карциномы in situ, подвергшейся радикальному лечению).
17. Выраженные аномалии ЭКГ; активная ишемическая болезнь сердца, тяжелая/нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев; застойная сердечная недостаточность II или более высокого класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
18. Активная инфекция (с температурой >38°C).
19. Плохо контролируемая гиперкальциемия, гипертензия или диабет.
20. Тяжелое заболевание легких (интерстициальная пневмония, фиброз легких, тяжелая эмфизема и др.).
21. Психическое расстройство, влияющее на клиническое лечение, или анамнез заболевания центральной нервной системы.
22. Тяжелые осложнения (кишечная непроходимость, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, цереброваскулярные нарушения и др.).
23. Стойкая токсичность ≥ 2 степени (CTCAE v5.0) от предыдущей терапии (за исключением анемии, алопеции, пигментации кожи).
24. Использование любого другого исследуемого препарата или участие в другом интервенционном исследовании в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
25. Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время исследования; мужчины или женщины, не желающие использовать эффективную контрацепцию.
26. Любое нестабильное медицинское состояние, которое может повлиять на безопасность пациента или соблюдение режима, по мнению исследователя, делающее пациента непригодным для исследования.