Vírus Oncolítico (H101) + SBRT + Quimioterapia + Terapia Dirigida + Imunoterapia para CRLM Irressecável (VVSHIP)

Critérios de Inclusão:

1. O paciente ou seu representante legal compreende e assina o formulário de consentimento informado.
2. Pacientes com adenocarcinoma colorretal pMMR/MSS.
3. Idade entre 18-75 anos.
4. Pacientes com metástases hepáticas de cancro colorretal confirmadas histológica ou citologicamente. Deve existir pelo menos uma lesão injetável no fígado, que também deve cumprir os critérios para lesão alvo mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 (≥10 mm no maior diâmetro em TAC helicoidal/RMN com espessura de corte não superior a 5 mm).
5. Pacientes com metástases hepáticas metacrónicas definitivamente irressecáveis; OU pacientes considerados cirurgicamente ressecáveis mas que recusam cirurgia, desde que as metástases hepáticas cumpram os seguintes requisitos: ① O número de lesões metastáticas não deve exceder 5, e a soma dos maiores diâmetros de todas as lesões metastáticas deve ser ≤100 mm; ② O maior diâmetro de uma lesão única deve ser ≤100 mm; ③ O maior diâmetro da lesão a ser injetada deve ser ≥10 mm e ≤80 mm.
6. As metástases hepáticas não receberam radioterapia prévia, OU a área do fígado próxima do local planeado para radioterapia não foi previamente irradiada. Pelo menos 700 cc de volume hepático devem ser preservados fora da área de tratamento.
7. São permitidos tratamentos prévios como ressecção hepática, quimioterapia sistémica, terapia de ablação local ou quimioterapia por bomba de infusão da artéria hepática, desde que seja observado um período de washout de 2 semanas. Os pacientes devem ter recuperado dos eventos adversos relacionados com terapias antitumorais prévias para os valores basais ou Grau ≤1 (de acordo com CTCAE versão 5.0) (excluindo alopécia e anemia de Grau 2).
8. Pontuação Child-Pugh A ou B
9. Estado de Performance ECOG 0-1
10. Contagens sanguíneas periféricas e função hepática/renal dentro dos intervalos permitidos (testados dentro de 15 dias antes do início do tratamento)
11. Sem história prévia de outras neoplasias concomitantes. Os pacientes não devem estar grávidas ou a amamentar e devem usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a última dose.
12. Esperança de vida ≥6 meses.

Critérios de Exclusão:

1. Metástases hepáticas de cancro colorretal síncronas.
2. Hepatite ativa, cirrose ou classe Child-Pugh C.
3. Metástases extra-hepáticas para: sistema nervoso central / medula óssea / cérebro (UICC 8ª edição).
4. Metástases hepáticas não mensuráveis.
5. História prévia de terapia com vírus oncolítico (ex., T-VEC).
6. Metástases hepáticas que não cumpram os requisitos de volume de injeção peritumoral ou inadequadas para injeção peritumoral.
7. História de alergia medicamentosa grave (ex., a adenovírus oncolítico, anticorpo monoclonal PD-1, agentes de platina, 5-FU, leucovorina, antagonistas do recetor 5-HT3, bevacizumab, etc.).
8. Terapia antiviral (ex., aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, vidarabina) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. Participação noutro ensaio clínico dentro de 4 semanas ou participação em curso.
10. História de terapia prévia direcionada a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, ou qualquer outra via de coestimulação ou checkpoint de células T.
11. Anomalias eletrolíticas graves.
12. Hipertensão portal significativa: história de hemorragia gastrointestinal alta ou hipersplenismo grave.
13. Trombose arterial ou venosa profunda nos últimos 6 meses; história ou evidência de tendência hemorrágica nos últimos 2 meses.
14. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres com teste de gravidez positivo antes da primeira dose; ou participantes do sexo feminino e seus parceiros não dispostos a usar contraceção rigorosa durante o estudo.
15. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (ex., imunomoduladores, corticosteroides, imunossupressores) nos últimos 2 anos.
16. Neoplasias ativas outras passadas ou atuais (exceto neoplasias curadas há >3 anos ou carcinoma in situ tratado curativamente).
17. Anomalias graves no ECG; doença arterial coronária ativa, angina grave/instável, angina recém-diagnosticada ou enfarte do miocárdio dentro de 12 meses; insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA).
18. Infeção ativa (com febre >38°C).
19. Hipercalcemia, hipertensão ou diabetes mal controladas.
20. Doença pulmonar grave (pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, enfisema grave, etc.).
21. Perturbação psiquiátrica que afete o tratamento clínico ou história de doença do sistema nervoso central.
22. Complicações graves (obstrução intestinal, insuficiência renal, insuficiência hepática, distúrbios cerebrovasculares, etc.).
23. Toxicidade persistente ≥ Grau 2 (CTCAE v5.0) de terapia prévia (exceto anemia, alopécia, pigmentação da pele).
24. Uso de qualquer outro fármaco experimental ou participação noutro ensaio intervencionista dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo.
25. Grávida, a amamentar ou planeando gravidez durante o estudo; homens ou mulheres não dispostos a usar contraceção eficaz.
26. Qualquer condição médica instável que possa afetar a segurança ou adesão do paciente, considerada pelo investigador como inadequada para o ensaio.