Virus Oncolitico (H101) + SBRT + Chemioterapia + Terapia Mirata + Immunoterapia per CRLM Non Resecabile (VVSHIP)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente o il suo rappresentante legale comprende e firma il modulo di consenso informato.
2. Pazienti con adenocarcinoma colorettale pMMR/MSS.
3. Età compresa tra 18 e 75 anni.
4. Pazienti con metastasi epatiche da cancro colorettale confermate istologicamente o citologicamente. Deve essere presente almeno una lesione iniettabile nel fegato, che deve anche soddisfare i criteri per una lesione bersaglio misurabile secondo RECIST versione 1.1 (≥10 mm nel diametro maggiore alla TC spirale/risonanza magnetica con spessore di strato non superiore a 5 mm).
5. Pazienti con metastasi epatiche metacrone definitivamente non resecabili; O pazienti considerati chirurgicamente resecabili ma che rifiutano l'intervento, a condizione che le metastasi epatiche soddisfino i seguenti requisiti: ① Il numero di lesioni metastatiche non deve essere superiore a 5 e la somma dei diametri maggiori di tutte le lesioni metastatiche deve essere ≤100 mm; ② Il diametro maggiore di una singola lesione deve essere ≤100 mm; ③ Il diametro maggiore della lesione da iniettare deve essere ≥10 mm e ≤80 mm.
6. Le metastasi epatiche non hanno ricevuto precedente radioterapia, O l'area del fegato vicina al sito di radioterapia pianificato non è stata precedentemente irradiata. Almeno 700 cc di volume epatico devono essere preservati al di fuori dell'area di trattamento.
7. Sono consentiti trattamenti precedenti come resezione epatica, chemioterapia sistemica, terapia di ablazione locale o chemioterapia con pompa di infusione dell'arteria epatica, a condizione che sia osservato un periodo di washout di 2 settimane. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi correlati a precedenti terapie antitumorali al livello basale o di Grado ≤1 (secondo CTCAE versione 5.0) (escluse alopecia e anemia di Grado 2).
8. Punteggio Child-Pugh A o B
9. Stato di Performance ECOG 0-1
10. Conteggi ematici periferici e funzionalità epatica/renale entro i range consentiti (testati entro 15 giorni prima dell'inizio del trattamento)
11. Nessuna precedente storia di altre neoplasie concomitanti. I pazienti non devono essere in gravidanza o allattamento e devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose.
12. Aspettativa di vita ≥6 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi epatiche da cancro colorettale sincrone.
2. Epatite attiva, cirrosi o Child-Pugh classe C.
3. Metastasi extraepatiche a: sistema nervoso centrale / midollo osseo / cervello (UICC 8a edizione).
4. Metastasi epatiche non misurabili.
5. Precedente storia di terapia con virus oncolitici (es. T-VEC).
6. Metastasi epatiche che non soddisfano i requisiti per il volume di iniezione peritumorale o non adatte per l'iniezione peritumorale.
7. Storia di grave allergia farmacologica (es. ad adenovirus oncolitico, anticorpo monoclonale PD-1, agenti a base di platino, 5-FU, leucovorin, antagonisti del recettore 5-HT3, bevacizumab, ecc.).
8. Terapia antivirale (es. aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, vidarabina) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
9. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane o partecipazione in corso.
10. Storia di precedente terapia mirata a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o qualsiasi altra via di co-stimolazione o checkpoint delle cellule T.
11. Gravi anomalie elettrolitiche.
12. Significativa ipertensione portale: storia di sanguinamento gastrointestinale superiore o grave ipersplenismo.
13. Trombosi arteriosa o venosa profonda negli ultimi 6 mesi; storia o evidenza di tendenza al sanguinamento negli ultimi 2 mesi.
14. Donne in gravidanza o allattamento, o donne con test di gravidanza positivo prima della prima dose; o partecipanti donne e i loro partner non disposti a utilizzare una contraccezione rigorosa durante lo studio.
15. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (es. immunomodulatori, corticosteroidi, immunosoppressori) negli ultimi 2 anni.
16. Passate o attuali altre neoplasie attive (tranne neoplasie guarite >3 anni fa o carcinoma in situ trattato in modo curativo).
17. Gravi anomalie ECG; malattia coronarica attiva, angina grave/instabile, angina di nuova diagnosi o infarto miocardico entro 12 mesi; insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
18. Infezione attiva (con febbre >38°C).
19. Ipercalcemia, ipertensione o diabete scarsamente controllati.
20. Grave malattia polmonare (polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, enfisema grave, ecc.).
21. Disturbo psichiatrico che influisce sul trattamento clinico o storia di malattia del sistema nervoso centrale.
22. Gravi complicazioni (ostruzione intestinale, insufficienza renale, insufficienza epatica, disturbi cerebrovascolari, ecc.).
23. Tossicità persistente ≥ Grado 2 (CTCAE v5.0) da terapia precedente (tranne anemia, alopecia, pigmentazione cutanea).
24. Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio interventistico entro 14 giorni prima del trattamento dello studio.
25. Gravidanza, allattamento o pianificazione di gravidanza durante lo studio; uomini o donne non disposti a utilizzare una contraccezione efficace.
26. Qualsiasi condizione medica instabile che possa influire sulla sicurezza o sull'aderenza del paziente, giudicata dallo sperimentatore come non idonea per la sperimentazione.