Prospektivní, multicentrická, fáze Ib/II klinického hodnocení ivonescimabu (AK112) v kombinaci s albumin-paclitaxelem a cisplatinum jako neoadjuvantní terapie pro ESCC

Kritéria pro zařazení:

• Informovaný souhlas: Písemný informovaný souhlas musí být získán před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
• Věk a pohlaví: Účastníci musí být ve věku 18 až 75 let, včetně 18 a 75 let, a mohou být mužského nebo ženského pohlaví.
• Diagnóza a stadium: Účastníci musí mít histologicky potvrzený resekovatelný lokálně pokročilý spinocelulární karcinom jícnu (ESCC) s následujícími kritérii: - T1 N1-N3 M0 nebo T2-T4a N0-N3 M0 (s T2 ≥ 2 cm nebo špatně diferencovaný).
• Stav lymfatických uzlin: Žádné podezřelé lymfatické uzliny v oblasti krku (kromě lymfatických uzlin v horní hrudní části jícnu) podle ultrazvuku krku nebo zvýhodněného CT vyšetření; žádný důkaz systémových metastáz na zobrazovacích vyšetřeních.
• R0 resekovatelnost: Od účastníka se očekává dosažení R0 resekce.
• Měřitelná léze: Musí být přítomna alespoň jedna měřitelná nádorová léze.
• Výkonnostní stav: Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávaná délka přežití: Od účastníka se očekává délka přežití alespoň 3 měsíce.
• Funkce štítné žlázy: Normální funkce štítné žlázy je definována jako hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Účastníci se základními hladinami TSH mimo normální rozmezí mohou být stále způsobilí, pokud jsou celkové hladiny T3 (nebo volné T3) a volné T4 v normálním rozmezí.
• Funkce orgánů: Laboratorní výsledky musí splňovat následující kritéria:

Hematologie (bez krevní transfuze nebo léčby krevními složkami nebo granulocytovým kolonie stimulujícím faktorem do 14 dnů): Počet neutrofilů (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³); Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³); Hemoglobin ≥ 90 g/L.

Játra: Celkový bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); nebo u účastníků s TBil < 1,5 × ULN musí být přímý bilirubin v normálním rozmezí; Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Ledviny: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 mL/min (pomocí vzorce Cockcroft-Gault).

Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5; Protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Funkce srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

• Těhotenský test a antikoncepce: U způsobilých ženských účastnic v reprodukčním věku během screeningového období musí být těhotenský test ze séra negativní. Ženské nebo mužské účastnice s reprodukční schopností musí být ochotny používat spolehlivou antikoncepční metodu po celou dobu studie (tj. od data informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studijního léku), včetně, ale ne omezeno na: abstinenci, vasektomii u mužského partnera, sterilizaci u ženy, účinné nitroděložní tělíska a účinné perorální antikoncepční přípravky.
• Dodržování: Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat harmonogram studie, včetně návštěv, léčebného režimu, laboratorních testů a dalších požadavků studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit: Účastníci, kteří měli jakýkoli jiný maligní nádor do 5 let před zařazením, jsou vyloučeni, s výjimkou těch s lokalizovanými nebo in situ malignitami, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, cervikální nebo prsní intraepiteliální neoplázie nebo jiných stavů, které jsou považovány za vyléčitelné lokální terapií.
• Předchozí léčba inhibitory PD-1/PD-L1 nebo jinými imunomodulačními léky: Účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitory PD-1/PD-L1 nebo jinými léky cílenými na T-buněčné receptory (např. CTLA-4, OX-40) nebo antiangiogenními látkami (např. bevacizumab, endostar), jsou vyloučeni.
• Systémová nespecifická imunomodulace: Účastníci, kteří dostali systémovou nespecifickou imunomodulační terapii (např. interleukiny, interferony, thymopentin) do 2 týdnů před první dávkou studijního léku, nebo kteří použili tradiční čínskou medicínu nebo bylinné přípravky s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou, jsou vyloučeni.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu: Účastníci s aktivními autoimunitními onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu (např. užívání chorobu modifikujících antirevmatik, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) jsou vyloučeni. Substituční léčba (např. hormon štítné žlázy, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za systémovou léčbu.
• Metastázy do mozkového kmene, mozkových plen nebo míchy nebo komprese: Účastníci s metastázami do mozkového kmene, mozkových plen nebo míchy nebo s důkazem komprese jsou vyloučeni.
• Významný pleurální, perikardiální nebo peritoneální výpotek: Účastníci s klinicky významnými pleurálními, perikardiálními nebo peritoneálními výpotky vyžadujícími diuretickou terapii a/nebo opakovanou drenáž jsou vyloučeni.
• Gastrointestinální obstrukce nebo komplikace do 6 měsíců od první dávky: Účastníci s anamnézou klinicky významné gastrointestinální obstrukce, perforace, intraabdominálního abscesu nebo tvorby píštěle do 6 měsíců před první dávkou studijního léku jsou vyloučeni.
• Aktivní zánětlivá gastrointestinální onemocnění: Účastníci s aktivními zánětlivými gastrointestinálními onemocněními (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, radiační enteritida, hemoragická enteritida, chronický průjem) jsou vyloučeni.
• Nádor obklopující hlavní cévy nebo závažná nekróza/krvácení: Účastníci se zobrazovacími nálezy ukazujícími nádor obklopující hlavní cévy, významnou nekrózu nebo kavitaci a u kterých výzkumníci určí, že zařazení do studie by představovalo riziko krvácení, jsou vyloučeni.
• Intersticiální plicní onemocnění ≥ 2. stupně: Účastníci s intersticiálním plicním onemocněním ≥ 2. stupně jsou vyloučeni.
• Těžké kardiovaskulární onemocnění:

Nekontrolovaná hypertenze nebo plicní hypertenze; Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu do 6 měsíců před první dávkou studijního léku, koronární bypass nebo implantace stentu; Chronické srdeční selhání s funkční třídou NYHA ≥ 2; Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;

• Těžké arytmie vyžadující léčbu léky (kromě fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie), jako je QTcF > 450 msec u mužů nebo > 470 msec u žen, kompletní blokáda levého raménka nebo atrioventrikulární blok třetího stupně; Cévní mozková příhoda (CMP) nebo přechodná ischemická ataka (TIA) do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.
• Těžká infekce do 4 týdnů před první dávkou: Účastníci s anamnézou těžké infekce (např. sepse, bakteriémie nebo těžká pneumonie) do 4 týdnů před první dávkou studijního léku, nebo kteří dostali systémovou antimikrobiální terapii pro aktivní infekci (kromě antivirové léčby hepatitidy B nebo C) do 2 týdnů před první dávkou, jsou vyloučeni.
• Aktivní tuberkulóza nebo syfilis: Účastníci se známou aktivní tuberkulózou (TB) nebo syfilis jsou vyloučeni. Podezřelé případy TB musí být vyloučeny klinickým hodnocením.
• Pozitivní protilátky proti HIV nebo aktivní hepatitida B nebo C: