Проспективное, многоцентровое, исследование фазы Ib/II ивонисимаба (AK112) в комбинации с альбумин-паклитакселом и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии ППРП

Критерии включения:

• Информированное согласие: Письменное информированное согласие должно быть получено до начала любых процедур, связанных с исследованием.
• Возраст и пол: Участники должны быть в возрасте от 18 до 75 лет включительно и могут быть мужского или женского пола.
• Диагноз и стадия: Участники должны иметь гистологически подтвержденный резектабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак пищевода (ПРПП) со следующими критериями: -T1 N1-N3 M0 или T2-T4a N0-N3 M0 (с T2 ≥ 2 см или низкодифференцированный).
• Статус лимфатических узлов: Отсутствие подозрительных лимфатических узлов в области шеи (за исключением лимфатических узлов в верхней грудной части пищевода) по данным УЗИ шеи или КТ с контрастированием; отсутствие признаков системных метастазов на визуализации.
• Возможность R0-резекции: Ожидается, что участник достигнет R0-резекции.
• Измеряемое поражение: Должен присутствовать хотя бы один измеряемый опухолевый очаг.
• Общее состояние: Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая выживаемость: Ожидается, что продолжительность жизни участника составит не менее 3 месяцев.
• Функция щитовидной железы: Нормальная функция щитовидной железы определяется как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Участники с исходным уровнем ТТГ за пределами нормы всё ещё могут быть включены, если общий T3 (или свободный T3) и свободный T4 находятся в пределах нормы.
• Функция органов: Результаты лабораторных исследований должны соответствовать следующим критериям:

Гематология (без переливания крови или компонентов крови или лечения фактором роста гранулоцитов в течение 14 дней): Количество нейтрофилов (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/л (1500/мм³); Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10⁹/л (100 000/мм³); Гемоглобин ≥ 90 г/л.

Печень: Общий билирубин (TBil) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); или для участников с TBil < 1,5 × ВГН, прямой билирубин должен быть в пределах нормы; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН.

Почки: Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).

Свёртываемость крови: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5; Протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

• Тест на беременность и контрацепция: Для подходящих женщин репродуктивного возраста в период скрининга результат теста на беременность по сыворотке должен быть отрицательным. Женщины или мужчины репродуктивного возраста должны быть готовы использовать надёжный метод контрацепции на протяжении всего периода исследования (т.е. с даты информированного согласия до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата), включая, но не ограничиваясь: воздержание, вазэктомию у партнёра-мужчины, стерилизацию у женщины, эффективные внутриматочные спирали и эффективные оральные контрацептивы.
• Соблюдение: Участник должен быть готов и способен соблюдать график исследования, включая визиты, схему лечения, лабораторные тесты и другие требования исследования.

Критерии исключения:

• Анамнез других злокачественных новообразований: Участники, у которых в течение 5 лет до включения было любое другое злокачественное новообразование, исключаются, за исключением случаев локализованных или ин ситу новообразований, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, цервикальная или грудная интраэпителиальная неоплазия, или других состояний, которые считаются излечимыми местной терапией.
• Предыдущее лечение ингибиторами PD-1/PD-L1 или другими иммуномодулирующими препаратами: Участники, которые ранее получали лечение ингибиторами PD-1/PD-L1 или другими препаратами, нацеленными на Т-клеточные рецепторы (например, CTLA-4, OX-40), или антиангиогенными агентами (например, бевацизумаб, эндостар), исключаются.
• Системная неспецифическая иммуномодуляция: Участники, которые получали системную неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкины, интерфероны, тимопентин) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, или которые использовали традиционную китайскую медицину или травяные препараты с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы, исключаются.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения: Участники с активными аутоиммунными заболеваниями, требующими системного лечения (например, использование болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов), исключаются. Заместительная терапия (например, гормоны щитовидной железы, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением.
• Метастазы или компрессия ствола мозга, мозговых оболочек или спинного мозга: Участники с метастазами в ствол мозга, мозговые оболочки или спинной мозг, или с признаками компрессии, исключаются.
• Значительный плевральный, перикардиальный или перитонеальный выпот: Участники с клинически значимыми плевральными, перикардиальными или перитонеальными выпотами, требующими терапии диуретиками и/или повторного дренирования, исключаются.
• Кишечная непроходимость или осложнения в течение 6 месяцев до первой дозы: Участники с анамнезом клинически значимой кишечной непроходимости, перфорации, внутрибрюшного абсцесса или формирования свища в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата исключаются.
• Активные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта: Участники с активными воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, язвенный колит, лучевой энтерит, геморрагический энтерит, хроническая диарея) исключаются.
• Опухоль, охватывающая магистральные сосуды, или выраженный некроз/кровоизлияние: Участники, у которых при визуализации выявлена опухоль, охватывающая магистральные сосуды, значительный некроз или кавитация, и исследователи определяют, что включение в исследование создаст риск кровотечения, исключаются.
• Интерстициальное заболевание лёгких ≥ 2 степени: Участники с интерстициальным заболеванием лёгких ≥ 2 степени исключаются.
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания:

Неконтролируемая гипертензия или лёгочная гипертензия; Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, аортокоронарное шунтирование или стентирование; Хроническая сердечная недостаточность с функциональным классом NYHA ≥ 2; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;

• Тяжёлые аритмии, требующие медикаментозного лечения (за исключением фибрилляции предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), такие как QTcF > 450 мсек у мужчин или > 470 мсек у женщин, полная блокада левой ножки пучка Гиса или атриовентрикулярная блокада III степени; Цереброваскулярный инсульт (ЦВИ) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Тяжёлая инфекция в течение 4 недель до первой дозы: Участники с анамнезом тяжёлой инфекции (например, сепсис, бактериемия или тяжёлая пневмония) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или которые получали системную антимикробную терапию по поводу активной инфекции (за исключением противовирусного лечения гепатита B или C) в течение 2 недель до первой дозы, исключаются.
• Активный туберкулёз или сифилис: Участники с известным активным туберкулёзом (ТБ) или сифилисом исключаются. Подозрительные случаи ТБ должны быть исключены клинической оценкой.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ или активный гепатит B или C: