Uno studio prospettico, multicentrico, di fase Ib/II su Ivonescimab (AK112) in combinazione con Albumina-Paclitaxel e Cisplatino come terapia neoadiuvante per ESCC

Criteri di inclusione:

• Consenso informato: Deve essere ottenuto il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
• Età e sesso: I partecipanti devono avere un'età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi sia 18 che 75 anni, e possono essere di sesso maschile o femminile.
• Diagnosi e stadio: I partecipanti devono avere una conferma istologica di carcinoma squamocellulare esofageo (ESCC) localmente avanzato e resecabile con i seguenti criteri: -T1 N1-N3 M0 o T2-T4a N0-N3 M0 (con T2 ≥ 2 cm o scarsamente differenziato).
• Stato dei linfonodi: Nessun linfonodo sospetto nella regione cervicale (esclusi i linfonodi nell'area esofagea toracica superiore) secondo ecografia del collo o TC con mezzo di contrasto; nessuna evidenza di metastasi sistemiche all'imaging.
• Resecabilità R0: Si prevede che il partecipante possa ottenere una resezione R0.
• Lesione misurabile: Deve essere presente almeno una lesione tumorale misurabile.
• Stato di performance: Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Sopravvivenza attesa: Si prevede che il partecipante abbia una durata di sopravvivenza di almeno 3 mesi.
• Funzione tiroidea: La funzione tiroidea normale è definita come un livello di ormone tireostimolante (TSH) entro l'intervallo normale. I partecipanti con livelli basali di TSH al di fuori dell'intervallo normale possono comunque essere idonei se i livelli totali di T3 (o T3 libero) e T4 libero rientrano nell'intervallo normale.
• Funzione d'organo: I risultati di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri:

Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o componente ematico o trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni): Conteggio dei neutrofili (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³); Conteggio delle piastrine (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³); Emoglobina ≥ 90 g/L.

Fegato: Bilirubina totale (TBil) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); o per i partecipanti con TBil < 1,5 × ULN, la bilirubina diretta deve essere entro l'intervallo normale; Aspartato aminotransferasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Renale: Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).

Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5; Tempo di protrombina (PT) o Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

• Test di gravidanza e contraccezione: Per le partecipanti di età fertile idonee durante lo screening, un test di gravidanza sierico deve essere negativo. Le partecipanti di sesso femminile o maschile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata dello studio (cioè, dalla data del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio), inclusi ma non limitati a: astinenza, vasectomia nel partner maschile, sterilizzazione nella donna, dispositivi intrauterini efficaci e contraccettivi orali efficaci.
• Compliance: Il partecipante deve essere disposto e in grado di rispettare il programma dello studio, inclusi le visite, il regime terapeutico, gli esami di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

• Storia di altre neoplasie: Sono esclusi i partecipanti che hanno avuto qualsiasi altra neoplasia maligna entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quelli con neoplasie maligne localizzate o in situ come carcinoma basocellulare o squamocellulare, cancro superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale cervicale o mammaria, o altre condizioni considerate curabili con terapia locale.
• Trattamento precedente con inibitori PD-1/PD-L1 o altri farmaci immunomodulanti: Sono esclusi i partecipanti che hanno precedentemente ricevuto trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 o altri farmaci mirati ai recettori delle cellule T (es. CTLA-4, OX-40) o agenti anti-angiogenici (es. bevacizumab, endostar).
• Modulazione immunitaria sistemica aspecifica: Sono esclusi i partecipanti che hanno ricevuto terapia immunomodulante sistemica aspecifica (es. interleuchine, interferoni, timopentina) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o che hanno utilizzato medicina tradizionale cinese o preparati a base di erbe con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose.
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico: Sono esclusi i partecipanti con malattie autoimmuni attive che richiedono trattamento sistemico (es. utilizzo di farmaci antireumatici modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori). I trattamenti sostitutivi (es. ormone tiroideo, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerati trattamento sistemico.
• Metastasi o compressione del tronco encefalico, meningea o spinale: Sono esclusi i partecipanti con metastasi del tronco encefalico, meningee o spinali, o con evidenza di compressione.
• Versamento pleurico, pericardico o peritoneale significativo: Sono esclusi i partecipanti con versamenti pleurici, pericardici o peritoneali clinicamente significativi che richiedono terapia diuretica e/o drenaggio ripetuto.
• Ostruzione gastrointestinale o complicanze entro 6 mesi dalla prima dose: Sono esclusi i partecipanti con una storia di ostruzione gastrointestinale clinicamente significativa, perforazione, ascesso intra-addominale o formazione di fistola entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Malattie infiammatorie gastrointestinali attive: Sono esclusi i partecipanti con malattie infiammatorie gastrointestinali attive (es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, enterite da radiazioni, enterite emorragica, diarrea cronica).
• Tumore che circonda i vasi maggiori o necrosi/emorragia grave: Sono esclusi i partecipanti con reperti di imaging che mostrano tumore che circonda i vasi maggiori, necrosi significativa o cavitazione, e i cui ricercatori determinano che l'ingresso nello studio comporterebbe un rischio di sanguinamento.
• Malattia polmonare interstiziale ≥ Grado 2: Sono esclusi i partecipanti con malattia polmonare interstiziale ≥ Grado 2.
• Malattia cardiovascolare grave:

Ipertensione non controllata o ipertensione polmonare; Angina instabile, infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, bypass coronarico o impianto di stent; Insufficienza cardiaca cronica con classe funzionale NYHA ≥ 2; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;

• Aritmie gravi che richiedono trattamento farmacologico (escluse fibrillazione atriale o tachicardia parossistica sopraventricolare), come QTcF > 450 msec nei maschi o > 470 msec nelle femmine, blocco di branca sinistro completo o blocco cardiaco di terzo grado; Ictus cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose: Sono esclusi i partecipanti con una storia di infezione grave (es. sepsi, batteriemia o polmonite grave) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o che hanno ricevuto terapia antimicrobica sistemica per un'infezione attiva (escluso il trattamento antivirale per epatite B o C) entro 2 settimane prima della prima dose.
• Tubercolosi attiva o sifilide: Sono esclusi i partecipanti con tubercolosi (TB) attiva nota o sifilide. I casi sospetti di TB devono essere esclusi con valutazione clinica.
• Anticorpi HIV positivi o epatite B o C attiva: