Et prospektivt, multicenter, fase Ib/II-forsøg med Ivonescimab (AK112) kombineret med albumin-paclitaxel og cisplatin som neoadjuvant terapi for ESCC

Inklusionskriterier:

• Informeret samtykke: Skriftligt informeret samtykke skal indhentes, før nogen undersøgelsesrelaterede procedurer påbegyndes.
• Alder og køn: Deltagere skal være mellem 18 og 75 år, inklusive både 18 og 75 år, og kan være enten mand eller kvinde.
• Diagnose og stadium: Deltagere skal være histologisk bekræftet at have resektabel, lokalt avanceret spiserørskancer af pladecelletypen (ESCC) med følgende kriterier: -T1 N1-N3 M0 eller T2-T4a N0-N3 M0 (med T2 ≥ 2 cm eller dårligt differentieret).
• Lymfeknodestatus: Ingen mistænkelige lymfeknoder i halsregionen (undtagen lymfeknoder i den øvre thorakale spiserørsområde) ifølge halsultralyd eller forstærket CT-scanning; ingen tegn på systemisk metastase på billeddiagnostik.
• R0-resektabilitet: Deltageren forventes at opnå R0-resektion.
• Målelig læsion: Mindst én målelig tumorlæsion skal være til stede.
• Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
• Forventet overlevelse: Deltageren forventes at have en overlevelsestid på mindst 3 måneder.
• Skjoldbruskkirtelfunktion: Normal skjoldbruskkirtelfunktion defineres som et thyreoideastimulerende hormon (TSH)-niveau inden for normalområdet. Deltagere med basislinje-TSH-niveauer uden for normalområdet kan stadig være kvalificerede, hvis total T3 (eller fri T3) og fri T4-niveauer er inden for normalområdet.
• Organfunktion: Laboratorieresultater skal opfylde følgende kriterier:

Hematologi (ingen blodtransfusion eller blodkomponent eller granulocytkolonistimulerende faktorbehandling inden for 14 dage): Neutrofiltal (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³); Trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³); Hæmoglobin ≥ 90 g/L.

Lever: Total bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); eller for deltagere med TBil < 1,5 × ULN, skal direkte bilirubin være inden for normalområdet; Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen).

Koagulation: International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5; Protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Hjertefunktion: Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

• Svangerskabstest og prævention: For screeningperiode-kvalificerede kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal en serumgraviditetstest være negativ. Kvindelige eller mandlige deltagere med reproduktiv kapacitet skal være villige til at anvende en pålidelig præventionsmetode gennem hele undersøgelsesperioden (dvs. fra datoen for informeret samtykke til 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen), herunder men ikke begrænset til: afholdenhed, vasektomi hos den mandlige partner, sterilisering hos kvinden, effektive spiraler og effektive p-piller.
• Overholdelse: Deltageren skal være villig og i stand til at overholde undersøgelsesplanen, herunder besøg, behandlingsregime, laboratorieprøver og andre undersøgelseskrav.

Eksklusionskriterier:

• Historie med andre maligniteter: Deltagere, der har haft enhver anden malignitet inden for 5 år før tilmelding, er udelukket, undtagen dem med lokaliseret eller in situ-maligniteter såsom basal- eller pladecellekarcinom, overfladisk blærekræft, cervikal eller bryst intraepitelial neoplasi, eller andre tilstande, der anses for helbredelige med lokal terapi.
• Tidligere behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere eller andre immunmodulerende lægemidler: Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere eller andre lægemidler rettet mod T-celle-receptorer (f.eks. CTLA-4, OX-40) eller anti-angiogene midler (f.eks. bevacizumab, endostar), er udelukket.
• Systemisk ikke-specifik immunmodulering: Deltagere, der har modtaget systemisk ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, thymopentin) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin, eller som har brugt traditionel kinesisk medicin eller urtepræparater med anti-tumor-indikationer inden for 2 uger før første dosis, er udelukket.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling: Deltagere med aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling (f.eks. brug af sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, kortikosteroider eller immunosuppressiva), er udelukket. Substitutionsbehandlinger (f.eks. skjoldbruskkirtelhormon, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
• Hjernestamme-, meningeal- eller rygradsmetastase eller kompression: Deltagere med hjernestamme-, meningeal- eller rygradsmetastase, eller med tegn på kompression, er udelukket.
• Signifikant pleural, pericardial eller peritoneal effusion: Deltagere med klinisk signifikante pleurale, pericardiale eller peritoneale effusioner, der kræver diuretisk terapi og/eller gentagen drainage, er udelukket.
• Gastrointestinal obstruction eller komplikationer inden for 6 måneder før første dosis: Deltagere med en historie for klinisk signifikant gastrointestinal obstruction, perforation, intraabdominalt abscess eller fisteldannelse inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin er udelukket.
• Aktive inflammatoriske gastrointestinale sygdomme: Deltagere med aktive inflammatoriske gastrointestinale sygdomme (f.eks. Crohn's sygdom, ulcerøs colitis, stråleenteritis, hæmoragisk enteritis, kronisk diarré) er udelukket.
• Tumor, der omringer store blodkar eller alvorlig nekrose/hæmoragi: Deltagere med billeddiagnostiske fund, der viser tumor, der omringer store blodkar, betydelig nekrose eller kavitation, og hvis forskere vurderer, at deltagelse i undersøgelsen vil udgøre en blødningsrisiko, er udelukket.
• Interstitiel lungesygdom ≥ grad 2: Deltagere med interstitiel lungesygdom ≥ grad 2 er udelukket.
• Alvorlig kardiovaskulær sygdom:

Ukontrolleret hypertension eller pulmonal hypertension; Ustabil angina pectoris, myocardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin, koronar bypass eller stentimplantation; Kronisk hjertesvigt med NYHA-funktionsklasse ≥ 2; Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) < 50%;

• Alvorlige arytmier, der kræver lægemiddelbehandling (undtagen atrieflimren eller paroksysmal supraventrikulær takykardi), såsom QTcF > 450 msek hos mænd eller > 470 msek hos kvinder, komplet venstre grenblok eller tredjegrads hjerteblok; Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller transient iskæmisk attack (TIA) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før første dosis: Deltagere med en historie for alvorlig infektion (f.eks. sepsis, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin, eller som har modtaget systemisk antimikrobiel terapi for en aktiv infektion (undtagen antiviral behandling for hepatitis B eller C) inden for 2 uger før første dosis, er udelukket.
• Aktiv tuberkulose eller syfilis: Deltagere med kendt aktiv tuberkulose (TB) eller syfilis er udelukket. Mistænkte TB-tilfælde skal udelukkes med klinisk evaluering.
• Positiv HIV-antistof eller aktiv hepatitis B eller C: