Um Estudo Prospectivo, Multicêntrico, de Fase Ib/II com Ivonescimab (AK112) Combinado com Albumina-Paclitaxel e Cisplatina como Terapia Neoadjuvante para CEC

Critérios de Inclusão:

• Consentimento Informado: Deve ser obtido consentimento informado por escrito antes de iniciar qualquer procedimento relacionado com o estudo.
• Idade e Género: Os participantes devem ter entre 18 e 75 anos de idade, inclusive, e podem ser do sexo masculino ou feminino.
• Diagnóstico e Estádio: Os participantes devem ter confirmação histológica de carcinoma de células escamosas do esófago (CCEE) localmente avançado e ressecável, com os seguintes critérios:-T1 N1-N3 M0 ou T2-T4a N0-N3 M0 (com T2 ≥ 2 cm ou pouco diferenciado).
• Estado dos Gânglios Linfáticos: Ausência de gânglios linfáticos suspeitos na região cervical (excluindo gânglios linfáticos na área torácica superior do esófago) conforme ecografia cervical ou tomografia computadorizada (TC) com contraste; ausência de evidência de metástase sistémica em imagiologia.
• Ressecabilidade R0: Espera-se que o participante atinja ressecção R0.
• Lesão Mensurável: Deve estar presente pelo menos uma lesão tumoral mensurável.
• Estado de Performance: Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Sobrevivência Esperada: Espera-se que o participante tenha uma sobrevivência de pelo menos 3 meses.
• Função Tiroideia: Função tiroideia normal é definida como um nível de hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro do intervalo normal. Participantes com níveis basais de TSH fora do intervalo normal ainda podem ser elegíveis se os níveis totais de T3 (ou T3 livre) e T4 livre estiverem dentro do intervalo normal.
• Função Orgânica: Os resultados laboratoriais devem cumprir os seguintes critérios:

Hematologia (sem transfusão de sangue ou componente sanguíneo ou tratamento com factor estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias): Contagem de neutrófilos (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³); Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³); Hemoglobina ≥ 90 g/L.

Fígado: Bilirrubina total (TBil) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); ou para participantes com TBil < 1,5 × LSN, a bilirrubina directa deve estar dentro do intervalo normal; Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.

Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault).

Coagulação: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5; Tempo de protrombina (PT) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

• Teste de Gravidez e Contracepção: Para participantes do sexo feminino em idade fértil elegíveis durante o período de rastreio, o teste de gravidez sérico deve ser negativo. Participantes do sexo feminino ou masculino com capacidade reprodutiva devem estar dispostos a utilizar um método contraceptivo fiável durante todo o período do estudo (ou seja, desde a data do consentimento informado até 90 dias após a última dose do fármaco do estudo), incluindo, mas não se limitando a: abstinência, vasectomia no parceiro masculino, esterilização na mulher, dispositivos intrauterinos eficazes e contraceptivos orais eficazes.
• Conformidade: O participante deve estar disposto e ser capaz de cumprir o cronograma do estudo, incluindo visitas, regime de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Histórico de Outras Neoplasias Malignas: São excluídos participantes que tiveram qualquer outra neoplasia maligna nos 5 anos anteriores à inscrição, exceto aqueles com neoplasias malignas localizadas ou in situ, como carcinoma basocelular ou de células escamosas, cancro da bexiga superficial, neoplasia intraepitelial cervical ou mamária, ou outras condições consideradas curáveis com terapia local.
• Tratamento Prévio com Inibidores de PD-1/PD-L1 ou Outros Fármacos Moduladores do Sistema Imunitário: São excluídos participantes que receberam previamente tratamento com inibidores de PD-1/PD-L1 ou outros fármacos que têm como alvo receptores de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40) ou agentes antiangiogénicos (por exemplo, bevacizumab, endostar).
• Modulação Imunitária Não Específica Sistémica: São excluídos participantes que receberam terapia de modulação imunitária não específica sistémica (por exemplo, interleucinas, interferões, timopentina) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo, ou que utilizaram medicina tradicional chinesa ou preparações à base de plantas com indicações antitumorais nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
• Doença Autoimune Activa que Requer Tratamento Sistémico: São excluídos participantes com doenças autoimunes activas que requerem tratamento sistémico (por exemplo, uso de fármacos antirreumáticos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores). Tratamentos de substituição (por exemplo, hormona tiroideia, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são considerados como tratamento sistémico.
• Metástase ou Compressão do Tronco Cerebral, Meninges ou Medula Espinal: São excluídos participantes com metástase do tronco cerebral, meninges ou medula espinal, ou com evidência de compressão.
• Derrame Pleural, Pericárdico ou Peritoneal Significativo: São excluídos participantes com derrames pleurais, pericárdicos ou peritoneais clinicamente significativos que requerem terapia diurética e/ou drenagem repetida.
• Obstrução Gastrointestinal ou Complicações nos 6 Meses Anteriores à Primeira Dose: São excluídos participantes com histórico de obstrução gastrointestinal clinicamente significativa, perfuração, abcesso intra-abdominal ou formação de fístula nos 6 meses anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
• Doenças Inflamatórias Gastrointestinais Activas: São excluídos participantes com doenças inflamatórias gastrointestinais activas (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, enterite por radiação, enterite hemorrágica, diarreia crónica).
• Tumor a Envolver Vasos Principais ou Necrose/Hemorragia Grave: São excluídos participantes com achados de imagiologia mostrando tumor a envolver vasos principais, necrose significativa ou cavitação, e cujos investigadores determinem que a entrada no estudo representaria um risco de hemorragia.
• Doença Pulmonar Intersticial ≥ Grau 2: São excluídos participantes com doença pulmonar intersticial ≥ Grau 2.
• Doença Cardiovascular Grave:

Hipertensão não controlada ou hipertensão pulmonar; Angina instável, enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do fármaco do estudo, bypass coronário ou implantação de stent; Insuficiência cardíaca crónica com classe funcional NYHA ≥ 2; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;

• Arritmias graves que requerem tratamento medicamentoso (excluindo fibrilação auricular ou taquicardia paroxística supraventricular), como QTcF > 450 mseg em homens ou > 470 mseg em mulheres, bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio cardíaco de terceiro grau; Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquémico transitório (AIT) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
• Infecção Grave nas 4 Semanas Anteriores à Primeira Dose: São excluídos participantes com histórico de infecção grave (por exemplo, sépsis, bacteriemia ou pneumonia grave) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo, ou que receberam terapia antimicrobiana sistémica para uma infecção activa (excluindo tratamento antiviral para hepatite B ou C) nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
• Tuberculose ou Sífilis Activa: São excluídos participantes com tuberculose (TB) ou sífilis activa conhecidas. Casos suspeitos de TB devem ser excluídos com avaliação clínica.
• Anticorpo VIH Positivo ou Hepatite B ou C Activa: