Eine prospektive, multizentrische Phase-Ib/II-Studie zu Ivonescimab (AK112) in Kombination mit Albumin-Paclitaxel und Cisplatin als neoadjuvante Therapie für ESCC

Einschlusskriterien:

• Informierte Einwilligung: Vor Beginn aller studienbezogenen Verfahren muss eine schriftliche informierte Einwilligung eingeholt werden.
• Alter und Geschlecht: Teilnehmer müssen zwischen 18 und 75 Jahren alt sein, einschließlich 18 und 75 Jahren, und können entweder männlich oder weiblich sein.
• Diagnose und Stadium: Teilnehmer müssen histologisch bestätigten, resektablen, lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC) mit folgenden Kriterien aufweisen: -T1 N1-N3 M0 oder T2-T4a N0-N3 M0 (mit T2 ≥ 2 cm oder schlecht differenziert).
• Lymphknotenstatus: Keine verdächtigen Lymphknoten im Halsbereich (ausgenommen Lymphknoten im oberen thorakalen Ösophagusbereich) laut Halsultraschall oder kontrastmittelgestützter CT-Untersuchung; kein Nachweis von systemischen Metastasen in der Bildgebung.
• R0-Resektabilität: Es wird erwartet, dass beim Teilnehmer eine R0-Resektion erreicht werden kann.
• Messbare Läsion: Mindestens eine messbare Tumorläsion muss vorhanden sein.
• Allgemeinzustand: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.
• Erwartete Überlebensdauer: Es wird erwartet, dass der Teilnehmer eine Überlebensdauer von mindestens 3 Monaten hat.
• Schilddrüsenfunktion: Normale Schilddrüsenfunktion ist definiert als ein Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH)-Spiegel im Normalbereich. Teilnehmer mit Ausgangs-TSH-Spiegeln außerhalb des Normalbereichs können dennoch geeignet sein, wenn die Gesamt-T3- (oder freie T3-) und freie T4-Spiegel im Normalbereich liegen.
• Organfunktion: Laborergebnisse müssen folgende Kriterien erfüllen:

Hämatologie (keine Bluttransfusion oder Blutkomponenten- oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Behandlung innerhalb von 14 Tagen): Neutrophilenzahl (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³); Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³); Hämoglobin ≥ 90 g/L.

Leber: Gesamtbilirubin (TBil) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); oder für Teilnehmer mit TBil < 1,5 × ULN muss das direkte Bilirubin im Normalbereich liegen; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Niere: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).

Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5; Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Für geeignete weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter während des Screenings muss ein Serum-Schwangerschaftstest negativ sein. Weibliche oder männliche Teilnehmer mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen während der gesamten Studiendauer (d.h. vom Datum der informierten Einwilligung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Enthaltsamkeit, Vasektomie beim männlichen Partner, Sterilisation bei der Frau, wirksame Intrauterinpessare und wirksame orale Kontrazeptiva.
• Compliance: Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, den Studienplan einzuhalten, einschließlich Besuche, Behandlungsregime, Labortests und andere Studienanforderungen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese anderer Malignome: Teilnehmer, die innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung ein anderes Malignom hatten, sind ausgeschlossen, außer solchen mit lokalisierten oder in-situ-Malignomen wie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, zervikaler oder mammärer intraepithelialer Neoplasie oder anderen Erkrankungen, die als mit lokaler Therapie heilbar angesehen werden.
• Vorbehandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren oder anderen immunmodulatorischen Medikamenten: Teilnehmer, die zuvor mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren oder anderen Medikamenten gegen T-Zell-Rezeptoren (z.B. CTLA-4, OX-40) oder Anti-Angiogenese-Mitteln (z.B. Bevacizumab, Endostar) behandelt wurden, sind ausgeschlossen.
• Systemische unspezifische Immunmodulation: Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische unspezifische immunmodulatorische Therapie (z.B. Interleukine, Interferone, Thymopentin) erhalten haben oder die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis traditionelle chinesische Medizin oder pflanzliche Präparate mit antitumoralen Indikationen verwendet haben, sind ausgeschlossen.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung erfordert: Teilnehmer mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die systemische Behandlung erfordern (z.B. Einsatz von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva), sind ausgeschlossen. Substitutionstherapien (z.B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung.
• Hirnstamm-, Meningen- oder Spinalmetastasen oder -kompression: Teilnehmer mit Hirnstamm-, Meningen- oder Spinalmetastasen oder mit Kompressionsnachweis sind ausgeschlossen.
• Signifikanter Pleura-, Perikard- oder Peritonealerguss: Teilnehmer mit klinisch signifikanten Pleura-, Perikard- oder Peritonealergüssen, die Diuretikatherapie und/oder wiederholte Drainage erfordern, sind ausgeschlossen.
• Gastrointestinale Obstruktion oder Komplikationen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis: Teilnehmer mit einer Anamnese klinisch signifikanter gastrointestinaler Obstruktion, Perforation, intraabdomineller Abszesse oder Fistelbildung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments sind ausgeschlossen.
• Aktive entzündliche gastrointestinale Erkrankungen: Teilnehmer mit aktiven entzündlichen gastrointestinalen Erkrankungen (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Strahlenenteritis, hämorrhagische Enteritis, chronischer Durchfall) sind ausgeschlossen.
• Tumor, der große Gefäße umgibt, oder schwere Nekrose/Blutung: Teilnehmer mit bildgebenden Befunden, die zeigen, dass der Tumor große Gefäße umgibt, signifikante Nekrose oder Kavernenbildung aufweist, und bei denen die Forscher bestimmen, dass die Studienteilnahme ein Blutungsrisiko darstellen würde, sind ausgeschlossen.
• Interstitielle Lungenerkrankung ≥ Grad 2: Teilnehmer mit interstitieller Lungenerkrankung ≥ Grad 2 sind ausgeschlossen.
• Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen:

Unkontrollierte Hypertonie oder pulmonale Hypertonie; Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, koronare Bypass-Operation oder Stentimplantation; Chronische Herzinsuffizienz mit NYHA-Funktionsklasse ≥ 2; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;

• Schwere Arrhythmien, die medikamentöse Behandlung erfordern (außer Vorhofflimmern oder paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie), wie QTcF > 450 msec bei Männern oder > 470 msec bei Frauen, kompletter Linksschenkelblock oder AV-Block dritten Grades; Zerebrovaskulärer Insult (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis: Teilnehmer mit einer Anamnese schwerer Infektionen (z.B. Sepsis, Bakteriämie oder schwere Pneumonie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische antimikrobielle Therapie für eine aktive Infektion (ausgenommen antivirale Behandlung für Hepatitis B oder C) erhalten haben, sind ausgeschlossen.
• Aktive Tuberkulose oder Syphilis: Teilnehmer mit bekannter aktiver Tuberkulose (TB) oder Syphilis sind ausgeschlossen. Verdachtsfälle auf TB müssen durch klinische Evaluation ausgeschlossen werden.
• Positiver HIV-Antikörper oder aktive Hepatitis B oder C: