Een prospectieve, multicenter, fase Ib/II studie van Ivonescimab (AK112) gecombineerd met albumine-paclitaxel en cisplatine als neoadjuvante therapie voor ESCC

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming: Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat enige studiegerelateerde procedures worden gestart.
• Leeftijd en geslacht: Deelnemers moeten tussen de 18 en 75 jaar oud zijn, inclusief zowel 18 als 75 jaar, en kunnen mannelijk of vrouwelijk zijn.
• Diagnose en stadium: Deelnemers moeten histologisch bevestigd hebben dat zij reseceerbaar, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) hebben met de volgende criteria: -T1 N1-N3 M0 of T2-T4a N0-N3 M0 (met T2 ≥ 2 cm of slecht gedifferentieerd).
• Lymfeklierstatus: Geen verdachte lymfeklieren in het halsgebied (exclusief lymfeklieren in het bovenste thoracale slokdarmgebied) volgens nek-echografie of contrast-CT-scan; geen bewijs van systemische metastase op beeldvorming.
• R0-resectabiliteit: Van de deelnemer wordt verwacht dat R0-resectie wordt bereikt.
• Meetbare laesie: Er moet ten minste één meetbare tumorlaesie aanwezig zijn.
• Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1.
• Verwachte overleving: Van de deelnemer wordt verwacht dat hij/zij een overlevingsduur van ten minste 3 maanden heeft.
• Schildklierfunctie: Normale schildklierfunctie wordt gedefinieerd als een schildklierstimulerend hormoon (TSH)-niveau binnen het normale bereik. Deelnemers met baseline TSH-niveaus buiten het normale bereik kunnen nog steeds in aanmerking komen als totale T3 (of vrije T3) en vrije T4-niveaus binnen het normale bereik liggen.
• Orgaanfunctie: Laboratoriumresultaten moeten voldoen aan de volgende criteria:

Hematologie (geen bloedtransfusie of bloedcomponent of granulocyt-koloniestimulerende factorbehandeling binnen 14 dagen): Neutrofielentelling (NEU) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³); Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³); Hemoglobine ≥ 90 g/L.

Lever: Totaal bilirubine (TBil) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN); of voor deelnemers met TBil < 1,5 × ULN, direct bilirubine moet binnen het normale bereik liggen; Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Nier: Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 mL/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule).

Stolling: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5; Protrombinetijd (PT) of Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

• Zwangerschapstest en anticonceptie: Voor screening-periode in aanmerking komende vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moet een serumzwangerschapstest negatief zijn. Vrouwelijke of mannelijke deelnemers met voortplantingsvermogen moeten bereid zijn om gedurende de hele studieduur (d.w.z. vanaf de datum van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis studie medicatie) een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder maar niet beperkt tot: onthouding, vasectomie bij de mannelijke partner, sterilisatie bij de vrouw, effectieve intra-uteriene apparaten en effectieve orale anticonceptiva.
• Naleving: De deelnemer moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan het studieschema, inclusief bezoeken, behandelingsregime, laboratoriumtests en andere studie-eisen.

Exclusiecriteria:

• Geschiedenis van andere maligniteiten: Deelnemers die binnen 5 jaar voor inschrijving een andere maligniteit hebben gehad, worden uitgesloten, behalve degenen met gelokaliseerde of in situ maligniteiten zoals basaal- of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, cervicale of borstintra-epitheliale neoplasie, of andere aandoeningen die als geneesbaar worden beschouwd met lokale therapie.
• Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1-remmers of andere immuunmodulerende geneesmiddelen: Deelnemers die eerder behandeling hebben ontvangen met PD-1/PD-L1-remmers of andere geneesmiddelen gericht op T-celreceptoren (bijv. CTLA-4, OX-40) of anti-angiogenese middelen (bijv. bevacizumab, endostar) worden uitgesloten.
• Systemische niet-specifieke immuunmodulatie: Deelnemers die binnen 2 weken voor de eerste dosis studie medicatie systemische niet-specifieke immuunmodulerende therapie hebben ontvangen (bijv. interleukines, interferonen, thymopentine), of die binnen 2 weken voor de eerste dosis traditionele Chinese geneeskunde of kruidenpreparaten met anti-tumor indicaties hebben gebruikt, worden uitgesloten.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist: Deelnemers met actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (bijv. gebruik van disease-modifying antirheumatic drugs, corticosteroïden of immunosuppressiva) worden uitgesloten. Vervangende behandelingen (bijv. schildklierhormoon, insuline, of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet beschouwd als systemische behandeling.
• Hersenstam-, meningeale- of spinale metastase of compressie: Deelnemers met hersenstam-, meningeale- of spinale metastase, of met bewijs van compressie, worden uitgesloten.
• Significante pleurale, pericardiale of peritoneale effusie: Deelnemers met klinisch significante pleurale, pericardiale of peritoneale effusies die diureticatherapie en/of herhaalde drainage vereisen, worden uitgesloten.
• Gastro-intestinale obstructie of complicaties binnen 6 maanden voor eerste dosis: Deelnemers met een geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale obstructie, perforatie, intra-abdominal abces, of fistelvorming binnen 6 maanden voor de eerste dosis studie medicatie worden uitgesloten.
• Actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekten: Deelnemers met actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekten (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, radiatie-enteritis, hemorragische enteritis, chronische diarree) worden uitgesloten.
• Tumor die grote vaten omringt of ernstige necrose/hemorragie: Deelnemers met beeldvormingsbevindingen die tumor die grote vaten omringt, significante necrose, of cavitatie tonen, en waarvan onderzoekers bepalen dat deelname aan de studie een bloedingrisico zou vormen, worden uitgesloten.
• Interstitiële longziekte ≥ graad 2: Deelnemers met interstitiële longziekte ≥ graad 2 worden uitgesloten.
• Ernstige cardiovasculaire ziekte:

Ongecontroleerde hypertensie of pulmonale hypertensie; Instabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 6 maanden voor de eerste dosis studie medicatie, coronaire bypass-chirurgie, of stentimplantatie; Chronisch hartfalen met NYHA functionele klasse ≥ 2; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;

• Ernstige aritmieën die medicamenteuze behandeling vereisen (exclusief atriumfibrilleren of paroxysmale supraventriculaire tachycardie), zoals QTcF > 450 msec bij mannen of > 470 msec bij vrouwen, volledig linker bundeltakblok, of derdegraads hartblok; Cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 4 weken voor de eerste dosis studie medicatie.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voor eerste dosis: Deelnemers met een geschiedenis van ernstige infectie (bijv. sepsis, bacteriëmie, of ernstige pneumonie) binnen 4 weken voor de eerste dosis studie medicatie, of die binnen 2 weken voor de eerste dosis systemische antimicrobiële therapie hebben ontvangen voor een actieve infectie (exclusief antivirale behandeling voor hepatitis B of C), worden uitgesloten.
• Actieve tuberculose of syfilis: Deelnemers met bekende actieve tuberculose (TB) of syfilis worden uitgesloten. Vermoedelijke TB-gevallen moeten worden uitgesloten met klinische evaluatie.
• Positieve HIV-antilichamen of actieve hepatitis B of C: