Markery aktivace PI3K dráhy u ER-pozitivního, HER2-negativního karcinomu prsu: Klinickopatologická studie (p-AKT p-S6)
Imunohistochemické hodnocení p-AKT a p-S6 jako náhradních markerů aktivace PI3K/AKT/mTOR dráhy u ER-pozitivního, HER2-negativního karcinomu prsu
Cílem této observační studie je zjistit, zda jsou markery aktivace PI3K dráhy asociovány s odpovědí na endokrinní terapii a klinicko-patologickými znaky u estrogen-receptor pozitivního, HER2-negativního karcinomu prsu. Hlavní otázky, na které se studie zaměřuje, jsou:
Liší se imunohistochemické hladiny fosforylovaného AKT (p-AKT) a fosforylovaného S6 (p-S6) mezi případy karcinomu prsu citlivými a rezistentními na endokrinní terapii? Projevují se různé hladiny p-AKT a p-S6 odlišnými klinicko-patologickými a histologickými charakteristikami, včetně znaků nádorového mikroprostředí?
Bude analyzována archivovaná nádorová tkáň od pacientek, které jako součást rutinní klinické péče obdržely adjuvantní endokrinní terapii. Exprese biomarkerů bude korelována s klinicko-patologickými parametry, včetně denzity tumor-infiltrujících lymfocytů, nádorového pučení a dalších histologických znaků, aby bylo možné prozkoumat asociace s chováním nádoru a jeho výsledky.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Endokrinní terapie je základním kamenem léčby estrogen receptor pozitivního karcinomu prsu; nicméně významná část pacientů během průběhu onemocnění vyvine rezistenci. Aktivace signalizační dráhy PI3K/AKT/mTOR je považována za klíčový mechanismus podílející se na rezistenci k endokrinní terapii a progresi onemocnění. Zatímco genomické alterace v genech souvisejících s dráhou PI3K jsou běžně hodnoceny, neodrážejí konzistentně aktivaci dráhy ani nepředpovídají terapeutickou odpověď, což zdůrazňuje potřebu praktických náhradních biomarkerů.
Cílem této studie je vyhodnotit imunohistochemické markery aktivace dráhy PI3K u estrogen receptor pozitivního, HER2 negativního invazivního karcinomu prsu a prozkoumat jejich asociace s odpovědí na endokrinní terapii a klinicko-patologickými charakteristikami. Konkrétně studie zkoumá, zda se hladiny fosforylovaného AKT (p-AKT) a fosforylovaného S6 (p-S6) liší mezi endokrinně senzitivními a endokrinně rezistentními případy a zda tyto markery korelují s histologickými rysy souvisejícími s biologií nádoru a mikroprostředím nádoru.
Toto je retrospektivní observační studie zahrnující pacienty s estrogen receptor pozitivním, HER2 negativním invazivním karcinomem prsu, kteří dostali adjuvantní endokrinní terapii jako součást rutinní klinické péče. Budou získány archivované formalinem fixované, parafínem zalité (FFPE) tkáňové bloky z excizních chirurgických vzorků a z lékařských záznamů budou shromážděna klinicko-patologická a následná data.
Případy budou klasifikovány do endokrinně senzitivních a endokrinně rezistentních skupin na základě mezinárodních konsenzuálních definic používajících načasování recidivy onemocnění vzhledem k endokrinní terapii. Imunohistochemické barvení pro p-AKT a p-S6 bude provedeno na řezech FFPE tkání a vyhodnoceno pomocí semikvantitativního skórovacího systému. Histopatologické hodnocení bude zahrnovat standardní reportovací parametry i další rysy, jako je hustota nádorem infiltrujících lymfocytů, nádorové pučení, lymfovaskulární invaze, perineurální invaze a nádorová nekróza. Budou prozkoumány asociace mezi expresí biomarkerů, klinicko-patologickými rysy a následnými výsledky.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Roaa A Elnaffar, MBBS
- Telefonní číslo: +20 1281071748
- E-mail: roaaelnaffar@aun.edu.eg
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Noha A Abo-elhaggag, MD
- Telefonní číslo: +20 100 7509759
- E-mail: nohah@aun.edu.eg
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Inkluzní kritéria:
- Pacienti s diagnózou invazivního karcinomu prsu.
- ER-pozitivní a HER2-negativní nádorový status.
- Obdrželi adjuvantní endokrinní terapii jako součást rutinní klinické péče.
- K dispozici archivovaná formalinem fixovaná parafínem zalitá (FFPE) nádorová tkáň z excizních vzorků (mastektomie).
- Dostupné lékařské záznamy dokumentující léčebnou anamnézu a následné výsledky.
Exkluzní kritéria:
- Případy s chybějícími nebo nedostupnými FFPE tkáňovými bloky.
- Případy s nedostatečnou kvalitou tkáně pro imunohistochemii (např. silně degradovaný nebo vyčerpaný FFPE blok).
- Případy s neznámými nebo neúplnými následnými údaji nebo údaji o léčbě.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Endokrinně rezistentní karcinom prsu
Pacientky s ER-pozitivním, HER2-negativním invazivním karcinomem prsu, u kterých se vyvinula primární nebo sekundární rezistence na adjuvantní endokrinní terapii.
|
Nepoužitelné.
Toto je observační studie; nejsou přiřazovány žádné intervence.
|
|
Endokrinně citlivý karcinom prsu
Pacientky s ER-pozitivním, HER2-negativním invazivním karcinomem prsu, které zůstaly bez relapsu během adjuvantní endokrinní terapie a po dobu ≥12 měsíců po jejím ukončení, s dostatečným sledováním.
|
Nepoužitelné.
Toto je observační studie; nejsou přiřazovány žádné intervence.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Imunohistochemická exprese markerů aktivace PI3K dráhy: p-AKT a p-S6.
Časové okno: V době imunohistochemického barvení archivované tkáně (jednorázový časový bod).
|
Semikvantitativní hodnocení fosforylovaného AKT (Ser473) a fosforylovaného S6 ribozomálního proteinu v řezcích FFPE tkáně karcinomu prsu, hodnocené pomocí H-skóre, pro porovnání úrovní exprese mezi endokrinně senzitivními a endokrinně rezistentními ER-pozitivními, HER2-negativními případy.
|
V době imunohistochemického barvení archivované tkáně (jednorázový časový bod).
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Korelace exprese p-AKT a p-S6 s odpovědí na endokrinní terapii.
Časové okno: po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
|
Popis: Asociace exprese biomarkeru s odpovědí na endokrinní terapii (citlivá vs rezistentní) a čas do recidivy nebo progrese.
|
po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
|
|
Korelace exprese p-AKT a p-S6 s histologickými znaky
Časové okno: po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
|
Asociace exprese biomarkerů s nádorovým gradingem, histologickým typem, luminálním subtypem, nádorovým pučením (tumor budding), hustotou tumor infiltrujících lymfocytů (TIL), lymfovaskulární invazí, perineurální invazí a nádorovou nekrózou.
|
po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
|
|
Korelace exprese p-AKT a p-S6 s klinickopatologickými charakteristikami
Časové okno: po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
|
Popis: Asociace exprese biomarkeru s věkem pacienta, menopauzálním stavem, velikostí nádoru, stavem uzlin a stadiem v době prezentace.
|
po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Roaa A Elnaffar, MBBS, Assiut University, Faculty of Medicine
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Lv W, Du C, Zhang Y, Wu F, Jin Y, Chen X, Liu X, Feng C, Ma X, Zhang S. Clinicopathological characteristics and prognostic analysis of PIK3CA mutation in breast cancer patients in Northwest China. Pathol Res Pract. 2022 Oct;238:154063. doi: 10.1016/j.prp.2022.154063. Epub 2022 Aug 10.
- Adamo B, Deal AM, Burrows E, Geradts J, Hamilton E, Blackwell KL, Livasy C, Fritchie K, Prat A, Harrell JC, Ewend MG, Carey LA, Miller CR, Anders CK. Phosphatidylinositol 3-kinase pathway activation in breast cancer brain metastases. Breast Cancer Res. 2011;13(6):R125. doi: 10.1186/bcr3071. Epub 2011 Dec 1.
- Maruyama N, Miyoshi Y, Taguchi T, Tamaki Y, Monden M, Noguchi S. Clinicopathologic analysis of breast cancers with PIK3CA mutations in Japanese women. Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13(2 Pt 1):408-14. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0267. Epub 2007 Jan 3.
- Sakr RA, Weigelt B, Chandarlapaty S, Andrade VP, Guerini-Rocco E, Giri D, Ng CK, Cowell CF, Rosen N, Reis-Filho JS, King TA. PI3K pathway activation in high-grade ductal carcinoma in situ--implications for progression to invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res. 2014 May 1;20(9):2326-37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2267. Epub 2014 Mar 14.
- Rasti AR, Guimaraes-Young A, Datko F, Borges VF, Aisner DL, Shagisultanova E. PIK3CA Mutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Mar;6:e2100370. doi: 10.1200/PO.21.00370.
- Pierobon M, Ramos C, Wong S, Hodge KA, Aldrich J, Byron S, Anthony SP, Robert NJ, Northfelt DW, Jahanzeb M, Vocila L, Wulfkuhle J, Gambara G, Gallagher RI, Dunetz B, Hoke N, Dong T, Craig DW, Cristofanilli M, Leyland-Jones B, Liotta LA, O'Shaughnessy JA, Carpten JD, Petricoin EF. Enrichment of PI3K-AKT-mTOR Pathway Activation in Hepatic Metastases from Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Aug 15;23(16):4919-4928. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2656. Epub 2017 Apr 26.
- Creighton CJ, Fu X, Hennessy BT, Casa AJ, Zhang Y, Gonzalez-Angulo AM, Lluch A, Gray JW, Brown PH, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Mills GB, Lee AV, Schiff R. Proteomic and transcriptomic profiling reveals a link between the PI3K pathway and lower estrogen-receptor (ER) levels and activity in ER+ breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(3):R40. doi: 10.1186/bcr2594. Epub 2010 Jun 22.
- Cascardo F, Vivanco M, Perrone MC, Werbach A, Enrico D, Mando P, Amat M, Martinez-Vazquez P, Burruchaga J, Mac Donnell M, Lanari C, Zwenger A, Waisberg F, Novaro V. Higher risk of recurrence in early-stage breast cancer patients with increased levels of ribosomal protein S6. Sci Rep. 2024 Oct 24;14(1):25136. doi: 10.1038/s41598-024-75154-1.
- Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, Arteaga CL. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13(6):224. doi: 10.1186/bcr3039. Epub 2011 Nov 1.
- Skolariki A, D'Costa J, Little M, Lord S. Role of PI3K/Akt/mTOR pathway in mediating endocrine resistance: concept to clinic. Explor Target Antitumor Ther. 2022;3(2):172-199. doi: 10.37349/etat.2022.00078. Epub 2022 Apr 24.
- Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, Chan C, Hendrickson RC, Elkabets M, Dickler MN, Scaltriti M, Leslie CS, Armstrong SA, Baselga J. PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D. Science. 2017 Mar 24;355(6331):1324-1330. doi: 10.1126/science.aah6893. Erratum In: Science. 2019 Jan 25;363(6425):eaaw7574. doi: 10.1126/science.aaw7574.
- Vasan N, Toska E, Scaltriti M. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11. doi: 10.1093/annonc/mdz281.
- Lei JT, Anurag M, Haricharan S, Gou X, Ellis MJ. Endocrine therapy resistance: new insights. Breast. 2019 Nov;48 Suppl 1(Suppl 1):S26-S30. doi: 10.1016/S0960-9776(19)31118-X.
- Hanker AB, Sudhan DR, Arteaga CL. Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):496-513. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.009.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Pending (Jiné číslo grantu/financování: National Institutes of Allery and Infectious Diseases)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .