Marcadores de Ativação da Via PI3K no Cancro da Mama ER-Positivo, HER2-Negativo: Um Estudo Clínico-Patológico (p-AKT p-S6)
Avaliação Imuno-histoquímica de p-AKT e p-S6 como Marcadores Substitutos da Ativação da Via PI3K/AKT/mTOR em Carcinoma da Mama ER-Positivo e HER2-Negativo
O objetivo deste estudo observacional é examinar se os marcadores da ativação da via PI3K estão associados à resposta à terapia endócrina e às características clinicopatológicas no cancro da mama com recetor de estrogénio positivo e HER2 negativo. As principais questões que pretende responder são:
Os níveis imunohistoquímicos da AKT fosforilada (p-AKT) e da S6 fosforilada (p-S6) são diferentes entre os casos de cancro da mama sensíveis e resistentes à terapia endócrina? Diferentes níveis de p-AKT e p-S6 apresentam características clinicopatológicas e histológicas distintas, incluindo características do microambiente tumoral?
Será analisado tecido tumoral arquivado de doentes que receberam terapia endócrina adjuvante como parte dos cuidados clínicos de rotina. A expressão dos biomarcadores será correlacionada com parâmetros clinicopatológicos, incluindo a densidade de linfócitos infiltrantes do tumor, o 'tumor budding' e outras características histológicas, para explorar associações com o comportamento do tumor e os resultados clínicos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A terapia endócrina é a pedra angular do tratamento do cancro da mama positivo para recetor de estrogénio; no entanto, uma proporção substancial de doentes desenvolve resistência durante o decurso da doença. A ativação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR tem sido implicada como um mecanismo-chave subjacente à resistência à terapia endócrina e à progressão da doença. Embora as alterações genómicas em genes relacionados com a via PI3K sejam habitualmente avaliadas, elas não refletem consistentemente a ativação da via nem preveem a resposta terapêutica, salientando a necessidade de biomarcadores substitutos práticos.
O objetivo deste estudo é avaliar marcadores imuno-histoquímicos de ativação da via PI3K no carcinoma da mama invasivo positivo para recetor de estrogénio e negativo para HER2 e explorar as suas associações com a resposta à terapia endócrina e características clinicopatológicas. Especificamente, o estudo examina se os níveis de AKT fosforilada (p-AKT) e S6 fosforilada (p-S6) diferem entre casos endócrinossensíveis e endócrinorresistentes e se estes marcadores se correlacionam com características histológicas relacionadas com a biologia tumoral e o microambiente tumoral.
Este é um estudo observacional retrospetivo que inclui doentes com carcinoma da mama invasivo positivo para recetor de estrogénio e negativo para HER2 que receberam terapia endócrina adjuvante como parte dos cuidados clínicos de rotina. Serão recuperados blocos de tecido fixados em formalina e incluídos em parafina (FFPE) arquivados a partir de espécimes cirúrgicos excisionais, e serão recolhidos dados clinicopatológicos e de seguimento a partir dos registos médicos.
Os casos serão classificados em grupos endócrinossensíveis e endócrinorresistentes com base em definições de consenso internacional utilizando o momento da recidiva da doença em relação à terapia endócrina. Será realizada coloração imuno-histoquímica para p-AKT e p-S6 em cortes de tecido FFPE e avaliada utilizando um sistema de pontuação semiquantitativo. A avaliação histopatológica incluirá parâmetros de relatório padrão, bem como características adicionais, como densidade de linfócitos infiltrantes do tumor, 'tumor budding', invasão linfovascular, invasão perineural e necrose tumoral. Serão exploradas associações entre a expressão do biomarcador, características clinicopatológicas e resultados de seguimento.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Roaa A Elnaffar, MBBS
- Número de telefone: +20 1281071748
- E-mail: roaaelnaffar@aun.edu.eg
Estude backup de contato
- Nome: Noha A Abo-elhaggag, MD
- Número de telefone: +20 100 7509759
- E-mail: nohah@aun.edu.eg
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Pacientes diagnosticados com carcinoma da mama invasivo.
- Estado do tumor ER-positivo e HER2-negativo.
- Ter recebido terapêutica endócrina adjuvante como parte dos cuidados clínicos de rotina.
- Disponibilidade de tecido tumoral fixado em formalina e incluído em parafina (FFPE) arquivado a partir de espécimes excisados (mastectomia).
- Registos médicos disponíveis documentando o histórico de tratamento e os resultados do acompanhamento.
Critérios de Exclusão:
- Casos com blocos de tecido FFPE em falta ou indisponíveis.
- Casos com qualidade de tecido insuficiente para imuno-histoquímica (por exemplo, bloco FFPE severamente degradado ou esgotado).
- Casos com dados de acompanhamento ou tratamento desconhecidos ou incompletos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Cancro da Mama Endócrino-Resistente
Doentes com carcinoma invasivo da mama ER-positivo, HER2-negativo que desenvolveram resistência primária ou secundária à terapia endócrina adjuvante.
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Não aplicável.
Este é um estudo observacional; não são atribuídas intervenções.
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Cancro da Mama Sensível às Hormonas
Doentes com carcinoma mamário invasivo ER-positivo, HER2-negativo que permaneceram sem recidiva durante a terapêutica endócrina adjuvante e durante ≥12 meses após a sua conclusão, com seguimento adequado.
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Não aplicável.
Este é um estudo observacional; não são atribuídas intervenções.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Expressão imuno-histoquímica dos marcadores de ativação da via PI3K: p-AKT e p-S6.
Prazo: Na altura da coloração imuno-histoquímica do tecido arquivado (momento único).
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Avaliação semi-quantitativa da AKT fosforilada (Ser473) e da proteína ribossómica S6 fosforilada em cortes de tecido de carcinoma da mama em FFPE, classificada usando o H-score, para comparar os níveis de expressão entre casos ER-positivos, HER2-negativos, sensíveis e resistentes à terapia endócrina.
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Na altura da coloração imuno-histoquímica do tecido arquivado (momento único).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação da expressão de p-AKT e p-S6 com a resposta à terapêutica endócrina.
Prazo: até à conclusão do estudo, em média 2 anos
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Descrição: Associação da expressão de biomarcadores com a resposta à terapêutica endócrina (sensível vs resistente) e tempo até recorrência ou progressão.
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até à conclusão do estudo, em média 2 anos
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Correlação da expressão de p-AKT e p-S6 com características histológicas
Prazo: até à conclusão do estudo, em média 2 anos
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Associação da expressão do biomarcador com o grau tumoral, o tipo histológico, o subtipo luminal, a brotação tumoral, a densidade de linfócitos infiltrantes do tumor (TIL), a invasão linfovascular, a invasão perineural e a necrose tumoral.
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até à conclusão do estudo, em média 2 anos
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Correlação da expressão de p-AKT e p-S6 com características clinicopatológicas
Prazo: até ao final do estudo, em média 2 anos
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Descrição: Associação da expressão de biomarcadores com a idade do paciente, estado menopáusico, tamanho do tumor, estado ganglionar e estadio na apresentação.
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até ao final do estudo, em média 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Roaa A Elnaffar, MBBS, Assiut University, Faculty of Medicine
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lv W, Du C, Zhang Y, Wu F, Jin Y, Chen X, Liu X, Feng C, Ma X, Zhang S. Clinicopathological characteristics and prognostic analysis of PIK3CA mutation in breast cancer patients in Northwest China. Pathol Res Pract. 2022 Oct;238:154063. doi: 10.1016/j.prp.2022.154063. Epub 2022 Aug 10.
- Adamo B, Deal AM, Burrows E, Geradts J, Hamilton E, Blackwell KL, Livasy C, Fritchie K, Prat A, Harrell JC, Ewend MG, Carey LA, Miller CR, Anders CK. Phosphatidylinositol 3-kinase pathway activation in breast cancer brain metastases. Breast Cancer Res. 2011;13(6):R125. doi: 10.1186/bcr3071. Epub 2011 Dec 1.
- Maruyama N, Miyoshi Y, Taguchi T, Tamaki Y, Monden M, Noguchi S. Clinicopathologic analysis of breast cancers with PIK3CA mutations in Japanese women. Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13(2 Pt 1):408-14. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0267. Epub 2007 Jan 3.
- Sakr RA, Weigelt B, Chandarlapaty S, Andrade VP, Guerini-Rocco E, Giri D, Ng CK, Cowell CF, Rosen N, Reis-Filho JS, King TA. PI3K pathway activation in high-grade ductal carcinoma in situ--implications for progression to invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res. 2014 May 1;20(9):2326-37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2267. Epub 2014 Mar 14.
- Rasti AR, Guimaraes-Young A, Datko F, Borges VF, Aisner DL, Shagisultanova E. PIK3CA Mutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Mar;6:e2100370. doi: 10.1200/PO.21.00370.
- Pierobon M, Ramos C, Wong S, Hodge KA, Aldrich J, Byron S, Anthony SP, Robert NJ, Northfelt DW, Jahanzeb M, Vocila L, Wulfkuhle J, Gambara G, Gallagher RI, Dunetz B, Hoke N, Dong T, Craig DW, Cristofanilli M, Leyland-Jones B, Liotta LA, O'Shaughnessy JA, Carpten JD, Petricoin EF. Enrichment of PI3K-AKT-mTOR Pathway Activation in Hepatic Metastases from Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Aug 15;23(16):4919-4928. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2656. Epub 2017 Apr 26.
- Creighton CJ, Fu X, Hennessy BT, Casa AJ, Zhang Y, Gonzalez-Angulo AM, Lluch A, Gray JW, Brown PH, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Mills GB, Lee AV, Schiff R. Proteomic and transcriptomic profiling reveals a link between the PI3K pathway and lower estrogen-receptor (ER) levels and activity in ER+ breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(3):R40. doi: 10.1186/bcr2594. Epub 2010 Jun 22.
- Cascardo F, Vivanco M, Perrone MC, Werbach A, Enrico D, Mando P, Amat M, Martinez-Vazquez P, Burruchaga J, Mac Donnell M, Lanari C, Zwenger A, Waisberg F, Novaro V. Higher risk of recurrence in early-stage breast cancer patients with increased levels of ribosomal protein S6. Sci Rep. 2024 Oct 24;14(1):25136. doi: 10.1038/s41598-024-75154-1.
- Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, Arteaga CL. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13(6):224. doi: 10.1186/bcr3039. Epub 2011 Nov 1.
- Skolariki A, D'Costa J, Little M, Lord S. Role of PI3K/Akt/mTOR pathway in mediating endocrine resistance: concept to clinic. Explor Target Antitumor Ther. 2022;3(2):172-199. doi: 10.37349/etat.2022.00078. Epub 2022 Apr 24.
- Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, Chan C, Hendrickson RC, Elkabets M, Dickler MN, Scaltriti M, Leslie CS, Armstrong SA, Baselga J. PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D. Science. 2017 Mar 24;355(6331):1324-1330. doi: 10.1126/science.aah6893. Erratum In: Science. 2019 Jan 25;363(6425):eaaw7574. doi: 10.1126/science.aaw7574.
- Vasan N, Toska E, Scaltriti M. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11. doi: 10.1093/annonc/mdz281.
- Lei JT, Anurag M, Haricharan S, Gou X, Ellis MJ. Endocrine therapy resistance: new insights. Breast. 2019 Nov;48 Suppl 1(Suppl 1):S26-S30. doi: 10.1016/S0960-9776(19)31118-X.
- Hanker AB, Sudhan DR, Arteaga CL. Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):496-513. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.009.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pending (Número de outro subsídio/financiamento: National Institutes of Allery and Infectious Diseases)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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