Маркеры активации пути PI3K при ER-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы: клинико-патологическое исследование (p-AKT p-S6)
Иммуногистохимическая оценка p-AKT и p-S6 в качестве суррогатных маркеров активации пути PI3K/AKT/mTOR при ER-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы
Целью этого наблюдательного исследования является изучение того, связаны ли маркеры активации пути PI3K с ответом на эндокринную терапию и клинико-патологическими характеристиками при эстроген-рецептор-положительном, HER2-негативном раке молочной железы. Основные вопросы, на которые оно направлено ответить:<\/p>
Различаются ли иммуногистохимические уровни фосфорилированного AKT (p-AKT) и фосфорилированного S6 (p-S6) между случаями эндокрин-чувствительного и эндокрин-резистентного рака молочной железы? Показывают ли различные уровни p-AKT и p-S6 различные клинико-патологические и гистологические характеристики, включая особенности микроокружения опухоли?<\/p>
Будет проанализирован архивный опухолевый материал пациентов, получавших адъювантную эндокринную терапию в рамках стандартной клинической помощи. Экспрессия биомаркеров будет соотнесена с клинико-патологическими параметрами, включая плотность опухоле-инфильтрирующих лимфоцитов, опухолевое почкование и другие гистологические особенности, для изучения ассоциаций с поведением опухоли и исходами.<\/p>
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Эндокринная терапия является краеугольным камнем лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы; однако значительная доля пациентов развивает резистентность в течение болезни. Активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR была вовлечена в качестве ключевого механизма, лежащего в основе резистентности к эндокринной терапии и прогрессирования заболевания. Хотя геномные изменения в генах, связанных с путем PI3K, обычно оцениваются, они не всегда отражают активацию пути или предсказывают терапевтический ответ, что подчеркивает необходимость практических суррогатных биомаркеров.
Цель данного исследования — оценить иммуногистохимические маркеры активации пути PI3K при эстроген-рецептор-положительной, HER2-негативной инвазивной карциноме молочной железы и изучить их связь с ответом на эндокринную терапию и клинико-патологическими характеристиками. В частности, исследование изучает, различаются ли уровни фосфорилированного AKT (p-AKT) и фосфорилированного S6 (p-S6) между эндокрин-чувствительными и эндокрин-резистентными случаями, и коррелируют ли эти маркеры с гистологическими особенностями, связанными с биологией опухоли и микроокружением опухоли.
Это ретроспективное обсервационное исследование, включающее пациентов с эстроген-рецептор-положительной, HER2-негативной инвазивной карциномой молочной железы, которые получали адъювантную эндокринную терапию в рамках обычной клинической помощи. Архивированные блоки формалин-фиксированной, парафин-встроенной (FFPE) ткани из эксцизионных хирургических образцов будут извлечены, а клинико-патологические данные и данные последующего наблюдения будут собраны из медицинских записей.
Случаи будут классифицированы на эндокрин-чувствительные и эндокрин-резистентные группы на основе международных консенсусных определений, используя время рецидива заболевания относительно эндокринной терапии. Иммуногистохимическое окрашивание на p-AKT и p-S6 будет выполнено на срезах ткани FFPE и оценено с использованием полуколичественной системы оценки. Гистопатологическая оценка будет включать стандартные параметры отчетности, а также дополнительные особенности, такие как плотность опухоле-инфильтрирующих лимфоцитов, опухолевое почкование, лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия и опухолевый некроз. Будут изучены связи между экспрессией биомаркеров, клинико-патологическими особенностями и исходами последующего наблюдения.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Roaa A Elnaffar, MBBS
- Номер телефона: +20 1281071748
- Электронная почта: roaaelnaffar@aun.edu.eg
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Noha A Abo-elhaggag, MD
- Номер телефона: +20 100 7509759
- Электронная почта: nohah@aun.edu.eg
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с диагнозом инвазивной карциномы молочной железы.
- Опухоль с положительным статусом ER и отрицательным статусом HER2.
- Получили адъювантную эндокринную терапию в рамках стандартного клинического лечения.
- Имеется архивная опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая в парафин (ФФПЭ), полученная из эксцизионных образцов (мастэктомия).
- Доступные медицинские записи, документирующие историю лечения и результаты наблюдения.
Критерии исключения:
- Случаи с отсутствующими или недоступными блоками ФФПЭ-ткани.
- Случаи с недостаточным качеством ткани для иммуногистохимии (например, сильно деградировавший или истощенный блок ФФПЭ).
- Случаи с неизвестными или неполными данными наблюдения или лечения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Эндокринно-резистентный рак молочной железы
Пациенты с ER-положительным, HER2-отрицательным инвазивным раком молочной железы, у которых развилась первичная или вторичная резистентность к адъювантной эндокринной терапии.
|
Не применимо.
Это обсервационное исследование; вмешательства не назначаются.
|
|
Эндокринно-чувствительный рак молочной железы
Пациенты с ER-положительным, HER2-негативным инвазивным раком молочной железы, которые оставались без рецидивов во время адъювантной эндокринной терапии и в течение ≥12 месяцев после её завершения, при достаточном периоде наблюдения.
|
Не применимо.
Это обсервационное исследование; вмешательства не назначаются.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Иммуногистохимическая экспрессия маркеров активации пути PI3K: p-AKT и p-S6.
Временное ограничение: Во время иммуногистохимического окрашивания архивной ткани (единичный момент времени).
|
Полуколичественная оценка фосфорилированного AKT (Ser473) и фосфорилированного S6 рибосомального белка в срезах ткани рака молочной железы, залитых в парафин, оцененная с использованием H-шкалы, для сравнения уровней экспрессии между эндокринно-чувствительными и эндокринно-резистентными ER-позитивными, HER2-негативными случаями.
|
Во время иммуногистохимического окрашивания архивной ткани (единичный момент времени).
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Корреляция экспрессии p-AKT и p-S6 с ответом на эндокринную терапию.
Временное ограничение: в течение всего исследования, в среднем 2 года
|
Описание: Связь экспрессии биомаркеров с ответом на эндокринную терапию (чувствительный против резистентного) и временем до рецидива или прогрессирования.
|
в течение всего исследования, в среднем 2 года
|
|
Корреляция экспрессии p-AKT и p-S6 с гистологическими особенностями
Временное ограничение: в течение завершения исследования, в среднем 2 года
|
Ассоциация экспрессии биомаркеров с гистологической степенью опухоли, гистологическим типом, люминальным подтипом, опухолевым почкованием, плотностью опухолево-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), лимфоваскулярной инвазией, периневральной инвазией и опухолевым некрозом.
|
в течение завершения исследования, в среднем 2 года
|
|
Корреляция экспрессии p-AKT и p-S6 с клинико-патологическими характеристиками
Временное ограничение: до завершения исследования, в среднем 2 года
|
Описание: Связь экспрессии биомаркера с возрастом пациента, менопаузальным статусом, размером опухоли, состоянием лимфатических узлов и стадией заболевания при обращении.
|
до завершения исследования, в среднем 2 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Roaa A Elnaffar, MBBS, Assiut University, Faculty of Medicine
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Lv W, Du C, Zhang Y, Wu F, Jin Y, Chen X, Liu X, Feng C, Ma X, Zhang S. Clinicopathological characteristics and prognostic analysis of PIK3CA mutation in breast cancer patients in Northwest China. Pathol Res Pract. 2022 Oct;238:154063. doi: 10.1016/j.prp.2022.154063. Epub 2022 Aug 10.
- Adamo B, Deal AM, Burrows E, Geradts J, Hamilton E, Blackwell KL, Livasy C, Fritchie K, Prat A, Harrell JC, Ewend MG, Carey LA, Miller CR, Anders CK. Phosphatidylinositol 3-kinase pathway activation in breast cancer brain metastases. Breast Cancer Res. 2011;13(6):R125. doi: 10.1186/bcr3071. Epub 2011 Dec 1.
- Maruyama N, Miyoshi Y, Taguchi T, Tamaki Y, Monden M, Noguchi S. Clinicopathologic analysis of breast cancers with PIK3CA mutations in Japanese women. Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13(2 Pt 1):408-14. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0267. Epub 2007 Jan 3.
- Sakr RA, Weigelt B, Chandarlapaty S, Andrade VP, Guerini-Rocco E, Giri D, Ng CK, Cowell CF, Rosen N, Reis-Filho JS, King TA. PI3K pathway activation in high-grade ductal carcinoma in situ--implications for progression to invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res. 2014 May 1;20(9):2326-37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2267. Epub 2014 Mar 14.
- Rasti AR, Guimaraes-Young A, Datko F, Borges VF, Aisner DL, Shagisultanova E. PIK3CA Mutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Mar;6:e2100370. doi: 10.1200/PO.21.00370.
- Pierobon M, Ramos C, Wong S, Hodge KA, Aldrich J, Byron S, Anthony SP, Robert NJ, Northfelt DW, Jahanzeb M, Vocila L, Wulfkuhle J, Gambara G, Gallagher RI, Dunetz B, Hoke N, Dong T, Craig DW, Cristofanilli M, Leyland-Jones B, Liotta LA, O'Shaughnessy JA, Carpten JD, Petricoin EF. Enrichment of PI3K-AKT-mTOR Pathway Activation in Hepatic Metastases from Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Aug 15;23(16):4919-4928. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2656. Epub 2017 Apr 26.
- Creighton CJ, Fu X, Hennessy BT, Casa AJ, Zhang Y, Gonzalez-Angulo AM, Lluch A, Gray JW, Brown PH, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Mills GB, Lee AV, Schiff R. Proteomic and transcriptomic profiling reveals a link between the PI3K pathway and lower estrogen-receptor (ER) levels and activity in ER+ breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(3):R40. doi: 10.1186/bcr2594. Epub 2010 Jun 22.
- Cascardo F, Vivanco M, Perrone MC, Werbach A, Enrico D, Mando P, Amat M, Martinez-Vazquez P, Burruchaga J, Mac Donnell M, Lanari C, Zwenger A, Waisberg F, Novaro V. Higher risk of recurrence in early-stage breast cancer patients with increased levels of ribosomal protein S6. Sci Rep. 2024 Oct 24;14(1):25136. doi: 10.1038/s41598-024-75154-1.
- Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, Arteaga CL. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13(6):224. doi: 10.1186/bcr3039. Epub 2011 Nov 1.
- Skolariki A, D'Costa J, Little M, Lord S. Role of PI3K/Akt/mTOR pathway in mediating endocrine resistance: concept to clinic. Explor Target Antitumor Ther. 2022;3(2):172-199. doi: 10.37349/etat.2022.00078. Epub 2022 Apr 24.
- Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, Chan C, Hendrickson RC, Elkabets M, Dickler MN, Scaltriti M, Leslie CS, Armstrong SA, Baselga J. PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D. Science. 2017 Mar 24;355(6331):1324-1330. doi: 10.1126/science.aah6893. Erratum In: Science. 2019 Jan 25;363(6425):eaaw7574. doi: 10.1126/science.aaw7574.
- Vasan N, Toska E, Scaltriti M. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11. doi: 10.1093/annonc/mdz281.
- Lei JT, Anurag M, Haricharan S, Gou X, Ellis MJ. Endocrine therapy resistance: new insights. Breast. 2019 Nov;48 Suppl 1(Suppl 1):S26-S30. doi: 10.1016/S0960-9776(19)31118-X.
- Hanker AB, Sudhan DR, Arteaga CL. Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):496-513. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.009.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Pending (Другой номер гранта/финансирования: National Institutes of Allery and Infectious Diseases)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .