Účinnost protilátky Anti-CTLA-4 v kombinaci se sintilimabem a chemoterapií jako neoadjuvantní terapie pro resekovatelný nemalobuněčný karcinom plic ve stadiu II-III

Kriteria zařazení

1. Pacient podepíše informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
4. Žádná předchozí protinádorová léčba včetně (ale ne omezeno na) chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie. Tradiční čínská medicína podávaná s protinádorovým účelem je povolena za předpokladu, že byla ukončena ≥ 2 týdny před první dávkou.
5. Podle AJCC 9. vydání hodnotitelně resekabilní NSCLC stádia II-IIIB (N3 vyloučeno).
6. Neskvamózní NSCLC: žádná mutace EGFR, přestavba ALK nebo jiná driver mutace s schváleným cíleným léčivem. Skvamózní NSCLC: žádná známá mutace EGFR, přestavba ALK nebo jiná ovlivnitelná driver mutace.
7. Negativní exprese PD-L1 (22C3 nebo E1L3N).
8. ECOG performance status 0 nebo 1.

9. Adekvátní funkce orgánů do 7 dnů před první dávkou:

   • Hemoglobin ≥ 90 g/L (bez transfuze do 28 dnů)
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/L (bez transfuze trombocytů nebo IL-11 do 14 dnů)
   • Kreatinin clearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 2,5 × ULN u Gilbertova syndromu nebo jaterních metastáz)
   • ALT a AST ≤ 3 × ULN
   • INR nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • FEV > 2L, FEV1 > 1L, FEV1/FVC ≥ 70 %, DLCO ≥ 70 % předpokládané; nebo posouzení hodnotitele, že plicní rezerva je adekvátní pro plánovanou operaci.
10. Plodná žena musí mít negativní sérový těhotenský test do 7 dnů před první dávkou.
11. Plodná žena a mužští pacienti s plodnými partnerkami musí používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (roční míra selhání < 1 %) od 7 dnů před první dávkou do 24 týdnů po poslední dávce.

Kriteria vyloučení

1. Hlavní hrudní nebo břišní chirurgie do 28 dnů před první dávkou nebo neúplné zotavení z předchozí operace.
2. Účastníci, kteří byli systémově léčeni kortikosteroidy (prednison nebo jiné kortikosteroidy >10 mg/den) nebo jinými imunosupresivy po ≥ 7 po sobě jdoucích dnů do 14 dnů před první dávkou. S výjimkou inhalačních nebo topických kortikosteroidů nebo kortikosteroidní terapie ve fyziologických náhradních dávkách pro adrenální insuficienci; krátkodobé (<7 dnů) užívání kortikosteroidů je povoleno pro prevenci nebo léčbu neautoimunitních stavů.
3. Účastníci, kteří obdrželi živé vakcíny (včetně živých atenuovaných vakcín) do 28 dnů před první dávkou.
4. Aktuální nebo předchozí intersticiální pneumonie nebo plicní onemocnění vyžadující systémové glukokortikoidy.
5. Přítomnost jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění. S výjimkou následujících případů: Diabetes 1. typu, stabilní hypotyreóza pod hormonální substituční terapií, psoriáza nebo vitiligo nevyžadující systémovou léčbu.
6. Jiný maligní nádor do 5 let před první dávkou, s výjimkou nádorů hodnotitelem hodnocených jako vyléčené.

7. Nekontrolovaná komorbidita, včetně:

   • Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV DNA > 500 IU/mL nebo > 2000 kopií/mL) nebo hepatitida C (protilátky HCV a HCV RNA pozitivní). Subjekty s HBV DNA ≤ 500 IU/mL, které souhlasí s antivirovou profylaxí, jsou způsobilé.
   • Známá infekce HIV nebo anamnéza AIDS.
   • Aktivní tuberkulóza.
   • Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika po > 7 dnů do 28 dnů před první dávkou.
   • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda do 6 měsíců, symptomatické srdeční selhání (NYHA třída II-IV), nestabilní angina nebo infarkt myokardu do 6 měsíců, riziko prodloužení QTc nebo arytmie.
   • Kvalitativní bílkovina v moči ≥ 2+ a 24hodinový test bílkoviny v moči > 1g.
8. Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo solidního orgánu.
9. Přecitlivělost na protilátkové terapie (≥ stupeň 3 NCI-CTCAE v6.0), anamnéza anafylaxe, nekontrolované astma nebo významné alergie na léky.
10. Těhotenství nebo kojení.
11. Jiné stavy, které mohou ovlivnit bezpečnost nebo compliance léčby v této studii, včetně, ale ne omezeno na, psychiatrické poruchy, nekontrolované velké serózní výpotky nebo střední až velké serózní výpotky vyžadující opakovanou drenáž (opakující se do 2 týdnů po intervenci), jako je pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites kachexie.