Eficácia do Anticorpo Anti-CTLA-4 Combinado com Sintilimab e Quimioterapia como Terapia Neoadjuvante para Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas Ressecável em Estádio II-III

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. O doente deve assinar o consentimento informado.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) confirmado histológica ou citologicamente.
4. Nenhuma terapia anticancerígena prévia, incluindo (mas não limitada a) quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia. A medicina tradicional chinesa administrada com intenção anticancerígena é permitida desde que tenha sido interrompida ≥ 2 semanas antes da primeira dose.
5. CPCNP ressecável avaliado pelo investigador, estadio II-IIIB (N3 excluído) de acordo com a AJCC 9.ª edição.
6. CPCNP não escamoso: sem mutação EGFR, rearranjo ALK ou qualquer outra mutação condutora com um agente direcionado aprovado. CPCNP escamoso: sem mutação EGFR, rearranjo ALK ou outra mutação condutora acionável conhecida.
7. Expressão PD-L1 negativa (22C3 ou E1L3N).
8. Estado de desempenho ECOG 0 ou 1.

9. Função orgânica adequada dentro de 7 dias antes da primeira dose:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão nos últimos 28 dias)
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (sem transfusão de plaquetas ou IL-11 nos últimos 14 dias)
   • Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 2,5 × LSN na síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas)
   • ALT e AST ≤ 3 × LSN
   • INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN
   • FEV> 2L, FEV1> 1L, FEV1/FVC ≥ 70%, DLCO ≥ 70% do previsto; ou determinação do investigador de que a reserva pulmonar é adequada para a cirurgia planeada.
10. Mulheres férteis devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose.
11. Pacientes férteis do sexo feminino e do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz (taxa de falha anual < 1%) desde 7 dias antes da primeira dose até 24 semanas após a última dose.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

1. Cirurgia torácica ou abdominal maior dentro de 28 dias antes da primeira dose ou recuperação incompleta de cirurgia anterior.
2. Participantes que foram tratados sistemicamente com corticosteroides (prednisona ou outros corticosteroides >10 mg/dia) ou outros agentes imunossupressores durante ≥ 7 dias consecutivos dentro de 14 dias antes da primeira dose. Exceto corticosteroides inalados ou tópicos, ou terapia com corticosteroides em doses de reposição fisiológica para insuficiência adrenal; cursos curtos (<7 dias) de uso de corticosteroides são permitidos para a prevenção ou tratamento de condições não autoimunes;
3. Participantes que receberam vacinas vivas (incluindo vacinas vivas atenuadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose.
4. Pneumonia intersticial atual ou prévia ou doenças pulmonares que requerem glucocorticoides sistémicos.
5. Presença de qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune. Exceto nos seguintes casos: diabetes tipo 1, hipotiroidismo estável sob terapia de reposição hormonal, psoríase ou vitiligo que não requer tratamento sistémico.
6. Outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto tumores avaliados pelo investigador como curados.

7. Comorbilidades não controladas, incluindo:

   • Hepatite B ativa (HBsAg positivo e DNA do HBV > 500 UI/mL ou > 2000 cópias/mL) ou hepatite C (anticorpo HCV e RNA do HCV positivo). Indivíduos com DNA do HBV ≤ 500 UI/mL que concordem com a profilaxia antiviral são elegíveis.
   • Infecção por VIH conhecida ou história de SIDA.
   • Tuberculose ativa.
   • Infecção ativa que requer antibióticos sistémicos por > 7 dias dentro de 28 dias antes da primeira dose.
   • Doença cardiovascular clinicamente significativa: acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca sintomática (classe NYHA II-IV), angina instável ou enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, risco de prolongamento do QTc ou arritmia.
   • Proteína na urina qualitativa ≥ 2+, e teste de proteína na urina de 24 horas > 1g
8. História de transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas ou de órgão sólido.
9. Hipersensibilidade a terapias com anticorpos (≥ grau 3 NCI-CTCAE v6.0), história de anafilaxia, asma não controlada ou alergias medicamentosas significativas.
10. Gravidez ou amamentação.
11. Outras condições que possam afetar a segurança ou a adesão à terapia medicamentosa neste estudo, incluindo, mas não limitadas a, perturbações psiquiátricas, derrames em grandes cavidades serosas não controlados, ou derrames moderados a grandes em cavidades serosas que requerem drenagem repetida (recorrentes dentro de 2 semanas após intervenção), tais como derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite caquexia.