Fáze I klinické studie pro vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky přípravku HLX3901 u pacientů s pokročilým SCLC nebo NEC

Kritéria pro zařazení:

1. Před zahájením studie mít úplné porozumění obsahu studie, postupu a možným nežádoucím reakcím a podepsat informovaný souhlas (ICF); dobrovolně se účastnit studie; být schopen dokončit studii podle požadavků protokolu;
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let v době podpisu ICF, mužské nebo ženské pohlaví;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý malobuněčný karcinom plic nebo neuroendokrinní karcinom; pacienti s pokročilým malobuněčným karcinomem plic museli mít intoleranci, recidivu nebo progresi onemocnění po předchozí léčbě platinou v kombinaci s inhibitory imunitních kontrolních bodů, zatímco pacienti s neuroendokrinním karcinomem museli mít intoleranci, recidivu nebo progresi onemocnění po předchozí léčbě platinou; povolené histologické podtypy zahrnují kombinovaný malobuněčný karcinom plic a smíšené neuroendokrinní-neuroendokrinní neoplazie.
4. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1 do 4 týdnů před prvním podáním;
5. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1 do 7 dnů před prvním podáním;
6. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;
7. V čase prvního podání zkoumaného přípravku musí být splněny následující podmínky: alespoň 28 dní od předchozí velké operace, léčby zdravotnickým prostředkem, lokoregionální radioterapie (kromě paliativní radioterapie pro kostní léze), cytotoxické chemoterapie, imunoterapie nebo léčby biologickými produkty; alespoň 14 dní od předchozí léčby malými molekulárními cílenými léky a předchozí hormonální terapie; alespoň 7 dní od předchozího podání tradiční čínské medicíny pro protinádorové indikace nebo menší operace; zotavení léčbou indukovaných AE na stupeň ≤ 1 (CTCAE v6.0, kromě alopecie);
8. Účastníci, kteří souhlasí s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně splňujících požadavky na testování (buď z nejnovější operace nebo biopsie, nejlépe do 2 let) nebo souhlasí s provedením biopsie pro odběr nádorové tkáně pro testování exprese DLL3; Poznámka: Formaldehydem fixované a parafinem zalité (FFPE) vzorky nádorů (parafinové bloky nebo nebarvené řezy, které musí splňovat kritéria kontroly kvality pro testování) získané z neradiačních míst během nejnovější operace nebo biopsie v době nebo po diagnóze maligního nádoru a patologické zprávy takových vzorků musí být také poskytnuty.
9. Dostatečná funkce orgánů potvrzená laboratorními testy do 7 dnů před prvním podáním zkoumaného přípravku, bez terapií jako je krevní transfuze, infuze albuminu, náhrada funkce ledvin, granulocytární kolonie-stimulující faktor (G-CSF), trombopoetin nebo erytropoetin podaných do 14 dnů před prvním podáním:
10. Mužští a ženští účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím alespoň jedné vysoce účinné metody antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného přípravku; ženské účastnice v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zařazením.

Kritéria pro vyloučení:

1. Anamnéza jiných maligních nádorů do 2 let před prvním podáním, kromě vyléčeného karcinomu děložního hrdla in situ nebo bazocelulárního karcinomu kůže;
2. Přítomnost imunosouvisející pneumonitidy nebo imunosouvisející myokarditidy stupně ≥ 2, nebo závažných, život ohrožujících imunomediovaných AE nebo infuzních reakcí, včetně těch vedoucích k trvalému ukončení, při předchozí protinádorové imunoterapii;
3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného plicního postižení v důsledku současného plicního onemocnění, včetně, ale neomezující se na: jakékoli základní plicní onemocnění (např. plicní embolie do 3 měsíců před prvním podáním, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restrikční plicní onemocnění, intersticiální pneumonie, pneumokonióza, léčbou indukovaná pneumonitida a pleurální výpotek), jakékoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění, které může postihnout plíce (tj. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom a sarkoidóza), předchozí pneumonektomie, která může interferovat s detekcí a managementem podezření na léčbou indukovanou plicní toxicitu, nebo anamnéza radiační pneumonitidy v posledních 6 měsících;
4. S onemocněním centrálního nervového systému do 12 měsíců před zařazením, jako jsou záchvaty, mozkové krvácení, paralýza, afázie, mozkový infarkt (kromě starého mozkového infarktu), těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, duševní onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém;
5. Aktivní paraneoplastický syndrom;
6. Anamnéza hypofyzitidy nebo dysfunkce hypofýzy;
7. Přítomnost nekontrolovaných výpotků ve třetím prostoru (např. masivní pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek) vyžadujících opakovanou drenáž a považovaných vyšetřovatelem za nevhodné pro zařazení;
8. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo solidních orgánů;
9. Předchozí expozice některému z následujících: (1) kombinovaná nebo sekvenční terapie cílená na DLL3, CD3 nebo CD28; (2) léčba konjugáty protilátka-lék (ADC); (3) velká operace, chemoterapie, biologická terapie, endokrinní terapie nebo makromolekulární cílená terapie do 4 týdnů před prvním podáním. Tradiční čínská medicína a malomolekulární cílená terapie s protinádorovými indikacemi ≤ 2 týdny od prvního podání zkoumaného přípravku;
10. Známá anamnéza závažných alergických reakcí, anafylaktoidních reakcí nebo jiných přecitlivělostních reakcí na humanizované protilátky nebo fúzní proteiny, závažných alergických reakcí na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky nebo alergie na složky přípravků zkoumaného přípravku;
11. Aktivní systémové infekční onemocnění vyžadující intravenózní antibiotika do 2 týdnů před prvním podáním zkoumaného přípravku;
12. Jakékoli špatně kontrolované kardiovaskulární a cerebrovaskulární klinické příznaky nebo onemocnění, včetně, ale neomezující se na: (1) srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda do 6 měsíců (kromě lakunárního infarktu, mírné mozkové ischemie nebo přechodné ischemické ataky); (4) špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalů ≥ 450 ms pro muže a ≥ 470 ms pro ženy) (QTc intervaly jsou vypočteny Fridericiovým vzorcem); (5) špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg po aktivní léčbě);
13. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida známé nebo diagnostikované při screeningu. Nicméně, následující účastníci mohou být zařazeni: 1) Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami (tj. bez progresivních příznaků centrálního nervového systému způsobených mozkovými metastázami, bez potřeby kortikosteroidů a velikost léze ≤ 1,5 cm) mohou být zařazeni, ale jsou povinni podstoupit pravidelné zobrazování mozku jako místa onemocnění. 2) Účastníci s léčenými mozkovými metastázami, které jsou stabilní alespoň 2 měsíce (potvrzeno 2 zobrazovacími vyšetřeními v odstupu alespoň 4 týdnů po léčbě mozkových metastáz), bez důkazu nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a s ukončením podávání steroidů alespoň 3 dny před podáním (stabilita mozkových metastáz zde musí být potvrzena před prvním podáním zkoumaného přípravku).
14. Pacienti se známým aktivním nebo podezřelým autoimunitním onemocněním. Pacienti s autoimunitou související hypotyreózou, kteří dostávají substituční terapii tyroxinem, a pacienti s diabetes mellitus 1. typu kontrolovaným inzulinovou terapií jsou způsobilí k zařazení;
15. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobného léku) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před prvním podáním; Výjimka: pacienti léčení topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními a inhalačními kortikosteroidy; ti s krátkodobým užíváním kortikosteroidů pro profylaxi, pokud je použit kontrastní prostředek;
16. Pacienti s aktivní tuberkulózou;
17. Pacienti s anamnézou imunodeficience, včetně pozitivity na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo jiných získaných nebo vrozených imunodeficiencí, nebo anamnézou transplantace orgánů;

18. Pacienti s aktivní infekcí HBV nebo HCV nebo koinfekcí HBV/HCV; Poznámka: Pacienti, kteří jsou HBsAg (+) a/nebo HBcAb (+), musí podstoupit test HBV-DNA a mít výsledek < 500 IU/mL, < 2500 kopií/mL nebo < ULN, aby byli zařazeni. Zařazení účastníci s detekovatelnou HBV-DNA musí souhlasit s přijetím antivirové nukleosidové/nukleotidové terapie.

    Pokud je protilátka HCV (+), musí být testována HCV-RNA a výsledek musí být < ULN, aby byl účastník způsobilý.

    Účastníci s koinfekcí HBV/HCV budou vyloučeni (pozitivní na HBsAg nebo HBcAb a pozitivní na protilátku HCV).

19. Dostali živé vakcíny do 28 dnů před prvním podáním;
20. Těhotné nebo kojící ženy;
21. Účastníci, kteří nejsou vhodní pro účast v této klinické studii z důvodu jakýchkoli klinických nebo laboratorních abnormalit nebo jiných důvodů podle posouzení vyšetřovatele.