Eine klinische Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von HLX3901 bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC oder NEC

Einschlusskriterien:

1. Vor Studienbeginn vollständiges Verständnis der Studieninhalte, des Ablaufs und möglicher unerwünschter Reaktionen haben und die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen; freiwillige Teilnahme an der Studie; in der Lage sein, die Studie gemäß den Protokollanforderungen abzuschließen;
2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre alt, männlich oder weiblich;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes kleinzelliges Lungenkarzinom oder neuroendokrines Karzinom; Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom müssen eine Unverträglichkeit, ein Rezidiv oder ein Krankheitsprogress nach vorheriger Behandlung mit einer platinbasierten Therapie in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erfahren haben, während Patienten mit neuroendokrinem Karzinom eine Unverträglichkeit, ein Rezidiv oder ein Krankheitsprogress nach vorheriger platinbasierter Therapie erfahren haben müssen; zugelassene histologische Subtypen umfassen kombiniertes kleinzelliges Lungenkarzinom und gemischte neuroendokrine-nicht-neuroendokrine Neoplasien.
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
5. Ein ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung;
6. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;
7. Folgende Bedingungen müssen hinsichtlich des Zeitpunkts der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erfüllt sein: mindestens 28 Tage seit vorheriger größerer Operation, medizinischer Gerätebehandlung, lokoregionaler Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie für Knochenläsionen), zytotoxischer Chemotherapie, Immuntherapie oder Biologika-Therapie; mindestens 14 Tage seit vorheriger Therapie mit kleinen Molekülen als zielgerichtete Medikamente und vorheriger Hormontherapie; mindestens 7 Tage seit vorheriger Verabreichung von traditioneller chinesischer Medizin für antitumorale Indikationen oder kleiner Operation; Erholung von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen auf Grad ≤ 1 (CTCAE v6.0, außer Alopezie);
8. Teilnehmer, die sich bereit erklären, archivierte Tumorgewebeproben bereitzustellen, die den Testanforderungen entsprechen (entweder aus der jüngsten Operation oder Biopsie, vorzugsweise innerhalb von 2 Jahren), oder sich bereit erklären, eine Biopsie zur Gewinnung von Tumorgewebe für den DLL3-Expressionstest durchführen zu lassen; Hinweis: Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben (Paraffinblöcke oder ungefärbte Schnitte, die den Qualitätskontrollkriterien für Tests entsprechen müssen), die während der jüngsten Operation oder Biopsie an oder nach der Diagnose eines bösartigen Tumors von nicht bestrahlten Stellen entnommen wurden, und pathologische Berichte solcher Proben müssen ebenfalls vorgelegt werden.
9. Ausreichende Organfunktion, bestätigt durch Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats, ohne Therapien wie Bluttransfusion, Albumininfusion, Nierenersatztherapie, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Thrombopoietin oder Erythropoietin innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung:
10. Männliche und weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden; weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese anderer bösartiger Tumoren innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung, außer geheilte zervikale Karzinome in situ oder kutane Basalzellkarzinome;
2. Vorliegen von Grad ≥ 2 immunvermittelter Pneumonitis oder immunvermittelter Myokarditis oder schwerer, lebensbedrohlicher immunvermittelter unerwünschter Ereignisse oder infusionsbedingter Reaktionen, einschließlich solcher, die zu dauerhafter Beendigung führten, bei vorheriger antitumoraler Immuntherapie;
3. Anamnese oder Vorliegen klinisch signifikanter Lungenbeeinträchtigung aufgrund gleichzeitiger Lungenerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: jede zugrundeliegende Lungenerkrankung (z.B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonitis und Pleuraerguss), jede Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung, die die Lunge betreffen kann (z.B. rheumatoide Arthritis, Sicca-Syndrom und Sarkoidose), vorherige Pneumonektomie, die die Erkennung und Behandlung vermuteter arzneimittelbedingter Lungentoxizität beeinträchtigen könnte, oder Anamnese von Strahlenpneumonitis innerhalb der letzten 6 Monate;
4. Mit Erkrankungen des Zentralnervensystems innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung, wie Krampfanfälle, Hirnblutungen, Lähmungen, Aphasie, Hirninfarkt (außer alter Hirninfarkt), schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen, psychische Erkrankungen oder jede Autoimmunerkrankung, die das Zentralnervensystem betrifft;
5. Aktives paraneoplastisches Syndrom;
6. Anamnese von Hypophysitis oder Hypophysenfunktionsstörung;
7. Vorliegen unkontrollierter Ergüsse im dritten Raum (z.B. massiver Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss), die wiederholte Drainage erfordern und vom Prüfarzt als ungeeignet für die Einschreibung eingestuft werden;
8. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation;
9. Vorherige Exposition gegenüber einem der folgenden: (1) Kombinations- oder sequenzielle Therapie gegen DLL3, CD3 oder CD28; (2) Behandlung mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs); (3) größere Operation, Chemotherapie, Biologika-Therapie, endokrine Therapie oder makromolekulare zielgerichtete Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung. Traditionelle chinesische Medizin und kleine Moleküle als zielgerichtete Therapie mit antitumoralen Indikationen ≤ 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats;
10. Bekannte Anamnese schwerer allergischer Reaktionen, anaphylaktischer Reaktionen oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine, schwerer allergischer Reaktionen auf makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper oder Allergie gegen Bestandteile der Prüfpräparat-Zubereitungen;
11. Aktive systemische Infektionskrankheiten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats intravenöse Antibiotika erfordern;
12. Jede schlecht kontrollierte kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre klinische Symptomatik oder Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (1) NYHA-Klasse II oder höher Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten (außer lakunärer Infarkt, leichte zerebrale Ischämie oder transitorische ischämische Attacke); (4) schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervalle ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen) (QTc-Intervalle werden nach Fridericia-Formel berechnet); (5) schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg nach aktiver Behandlung);
13. Aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, bekannt oder diagnostiziert beim Screening. Folgende Teilnehmer dürfen jedoch eingeschlossen werden: 1) Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen (d.h. keine progressiven ZNS-Symptome durch Hirnmetastasen, kein Bedarf an Kortikosteroiden und Läsionsgröße ≤ 1,5 cm) können eingeschlossen werden, müssen jedoch regelmäßige Hirnbildgebung als Krankheitsort erhalten. 2) Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 2 Monate stabil waren (bestätigt durch 2 Bildgebungsuntersuchungen im Abstand von mindestens 4 Wochen nach Hirnmetastasenbehandlung), ohne Hinweis auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen und Absetzen von Steroiden mindestens 3 Tage vor Verabreichung (stabile Hirnmetastasen müssen hier vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats bestätigt werden).
14. Patienten mit bekannter aktiver oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten, und solche mit Typ-1-Diabetes mellitus, die mit Insulintherapie kontrolliert sind, sind zur Einschreibung berechtigt;
15. Patienten, die systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis eines ähnlichen Medikaments) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung erhalten haben; Ausnahme: Patienten, die mit topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalierten Kortikosteroiden behandelt wurden; solche mit kurzfristiger Anwendung von Kortikosteroiden zur Prophylaxe, wenn ein Kontrastmittel verwendet wird;
16. Patienten mit aktiver Tuberkulose;
17. Patienten mit Anamnese von Immundefizienz, einschließlich humanem Immundefizienzvirus (HIV)-positiv oder anderen erworbenen oder angeborenen Immundefizienzen, oder Anamnese von Organtransplantation;

18. Patienten mit aktiver HBV- oder HCV-Infektion oder HBV/HCV-Koinfektion; Hinweis: Patienten, die HBsAg (+) und/oder HBcAb (+) sind, müssen einen HBV-DNA-Test durchführen lassen und ein Ergebnis < 500 IU/mL, < 2500 Kopien/mL oder < ULN haben, um eingeschlossen zu werden. Eingeschlossene Teilnehmer mit nachweisbarer HBV-DNA müssen sich bereit erklären, antivirale Nukleosid/Nukleotid-Therapie zu erhalten.

    Wenn HCV-Antikörper (+), muss HCV-RNA getestet werden, und das Ergebnis muss < ULN sein, damit der Teilnehmer geeignet ist.

    Teilnehmer mit HBV/HCV-Koinfektion werden ausgeschlossen (positiv für HBsAg oder HBcAb und positiv für HCV-Antikörper).

19. Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung erhalten haben;
20. Schwangere oder stillende Frauen;
21. Teilnehmer, die aufgrund von klinischen oder laborchemischen Abnormalitäten oder anderen Gründen, wie vom Prüfarzt bewertet, für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet sind.